一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明专利技术的小分子化合物为3

【技术实现步骤摘要】
一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是危害人类健康的一类疾病。随着肿瘤分子生物学、基因组学、蛋白组学的发展，大量在肿瘤发生发展中起关键作用的调控因子被揭示。在此基础上，抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中关键调控因子方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤靶向治疗学进入了一个崭新的研发阶段。近年来，随着分子生物学、X射线晶体学的发展，大量与肿瘤相关的生物大分子的三维结构被确定；计算科学的快速发展，计算机辅助药物设计应运而生，并渗透到新药研发的各个环节，极大地提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，目前已成为创新药物研究的核心技术之一。
[0003]SIK2(Salt Inducible Kinase 2，盐诱导激酶2)是一种丝/苏氨酸激酶，属于AMPK激酶家族成员。早期研究发现，SIK2参与调节细胞内能量代谢平衡，并参与胰岛素分泌调节。近来的研究发现：SIK2在卵巢癌、前列腺癌等肿瘤中异常表达并参与肿瘤的恶性进展。更为重要的是，SIK2在30％的高级别浆液性卵巢癌中呈高表达，提示SIK2可能是卵巢癌的一个重要治疗靶点。我们的研究显示：SIK2可以定位于卵巢癌细胞中心体，参与调控细胞中心体的分裂和细胞的有丝分裂，靶向SIK2的siRNA可以增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，我们进一步设计了针对SIK2的小分子抑制物，可以有效地破坏SIK2蛋白的稳定性，降解SIK2蛋白，并有较好的PARP抑制剂增敏作用。
[0004]目前，虽然已经开发了一些抑制肿瘤生长的化合物，然而人们仍需要开发新的具有抑制肿瘤生长或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。
[0006]本专利技术的第一个目的是提供一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述的小分子化合物为3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学上可接受的盐或活性衍生物。
[0007]进一步地，所述的治疗肿瘤的药物是抑制肿瘤细胞生长和/或诱导肿瘤细胞凋亡的药物。
[0008]进一步地，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达盐诱导激酶2的肿瘤或肿瘤细胞。
[0009]进一步地，所述的肿瘤或肿瘤细胞中，盐诱导激酶2的表达量高于正常细胞30％～50％。
[0010]进一步地，所述的肿瘤为卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌或子宫内膜癌。
[0011]本专利技术的第二个目的是提供一种组合物，所述的组合物含有：
[0012](1)3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或活性衍生物，或它们的混合物；
[0013](2)致凋亡药物；
[0014](3)药学、保健品学或食品学上可接受的载体或赋形剂。
[0015]进一步地，所述的3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或活性衍生物，或它们的混合物与致凋亡药物的重量比为1:50～50:1。
[0016]进一步地，所述的3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或活性衍生物，或它们的混合物占组合物重量的10％～80％。
[0017]进一步地，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
[0018]本专利技术的有益效果是：
[0019](a)本专利技术针对人SIK2蛋白所设计的小分子化合物，可有效靶向抑制侵袭转移分子
‑‑‑‑
SIK2蛋白，从而用于癌症治疗；
[0020](b)本专利技术的小分子化合物还可以与其它药物和治疗手段联合，用于恶性肿瘤的治疗；
[0021](c)本专利技术的小分子化合物具有渗透性好，毒副作用小，结构简单，易于合成等优点。
附图说明：
[0022]图1显示了化合物7921013(SIC
‑
19)可抑制SIK2激酶的表达；
[0023]图2显示了化合物7921013(SIC
‑
19)增强奥拉帕利对细胞生长抑制，其中所用化合物浓度为2μM；
[0024]图3显示了化合物7921013(SIC
‑
19)增强细胞凋亡，其中所用化合物浓度为6μM。
具体实施方式
[0025]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。
[0026]经过广泛而深入的研究，发现部分肿瘤细胞内SIK2的表达往往升高，抑制SIK2的表达和功能可以抑制肿瘤细胞的增殖和体内外的致瘤活性。为此，本专利技术人借助计算机辅助药物设计从数十万个侯选化合物中筛出了若干个可能会和SIK2结合的小分子化合物，随后运用体外实验和MTT的方法对这些化合物进行了第二轮筛选，首次得到一个可以强烈增强PARP抑制剂对卵巢癌细胞系SKOV3增殖抑制作用的化合物7921013(SIC
‑
19)，即小分子化合物3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼。
[0027]具体而言，本专利技术人的研究表明，SIK2在卵巢癌肿瘤组织中的选择性高表达，而在
正常卵巢上皮组织中未见表达，提示SIK2可能与肿瘤发生及生长密切相关。在高表达SIK2的卵巢癌肿瘤细胞内，抑制SIK2的表达可增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂诱导凋亡的敏感性，抑制肿瘤细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述的小分子化合物为3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学上可接受的盐或活性衍生物。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的治疗肿瘤的药物是抑制肿瘤细胞生长和/或诱导肿瘤细胞凋亡的药物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达盐诱导激酶2的肿瘤或肿瘤细胞。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞中，盐诱导激酶2的表达量高于正常细胞30％～50％。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌或子宫内膜癌。6.一种组合物，其特征在于，所述的组合物含有：(1)3
‑
噻吩甲酸，2
‑
(苯甲酰氨)
‑4‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
，2
‑
[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：周金华，陈友国，张熠，王芳，
申请(专利权)人：苏州大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：