卡格列净及其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域。具体涉及卡格列净及其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。本发明专利技术的研究结果表明，卡格列净治疗后的db/db小鼠的生精小管中各级生精细胞重新出现，且排列也较为规则，同时管腔中也可见少量精子的存在，并且卡格列净治疗能够显著改善db/db小鼠精子质量异常、精子数量异常和精子运动异常。本发明专利技术首次将卡格列净及其类似物用于预防或治疗雄性生殖功能障碍，并取得较为理想的治疗效果，为临床应用治疗雄性不育，特别是由糖尿病或高血糖导致的雄性不育，提供了一种新的预防和治疗选择，具有极高的应用价值和社会效益。的应用价值和社会效益。的应用价值和社会效益。

【技术实现步骤摘要】
卡格列净及其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物医药
具体涉及卡格列净及其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。

技术介绍

[0002]近年来随着环境污染加重、生育年龄的推迟，男性不育的发病率呈逐年上升趋势。不孕不育发生率升高最直接的后果就是生育率的降低，这将进一步加速我国进入老龄化社会的进程，特别是第七次全国人口普查发现国内人口生育力逐渐下降，这给国民经济的可持续发展带来严峻的挑战。不孕不育的发生与许多因素有关，个体差异较大，致病因素复杂，为疾病的研究和治疗带来了难题。男性不育的发病与环境、遗传、生活习惯、内分泌疾病等多种因素相关。病理变化主要包括精子发生和成熟障碍，在临床中一般表现为少精子症、弱精子症、畸形精子症和无精子症，精子发生、成熟异常导致的少弱精子症占男性不育的一半以上。少弱精子症的致病机理复杂，人群异质性强，缺乏有效针对性的治疗措施。因此，深入探索精子发生障碍的致病机制研究，开发有效预防或治疗与精子发生障碍相关的疾病的药物，对于提高我国人口素质和生命质量、支持“健康中国”建设具有重大战略研究意义。
[0003]糖尿病是临床上最常见的影响男性生育力的代谢性疾病之一，近年来糖尿病发病有低龄化趋势，流行病学调查显示截止2014年全球糖尿病患者约有4.2亿人，因此受糖尿病影响的育龄期男性人数众多，特别是儿童和青少年糖尿病患者人数逐年增加。男性生殖系统是糖尿病较为常见的严重并发症之一，糖尿病患者睾丸生理结构及功能均受到严重损伤，雄激素低下，精子数量、活力、畸形率和精子DNA完整性都会发生不同程度的损伤，然而糖尿病导致精子发生异常的致病机理尚无完全阐明。目前针对糖尿病导致的男性生育力下降主要为抗氧化对症治疗、传统中医药的经验治疗和辅助生殖技术，部分患者的治疗效果不佳，且尚缺乏针对性的预防和治疗方案。鉴于在世界范围内糖尿病患者人群的数量十分庞大，因而目前在临床上急需探索糖尿病性睾丸生精功能障碍和男性不育的分子机制，以及开发有效预防或治疗糖尿病导致的男性生殖功能障碍的药物。
[0004]钠葡萄糖共转运蛋白2（Sodium
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glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂是一类新型的降糖药物，可以通过抑制肾脏近端小管葡萄糖的重吸收进而发挥降糖作用。SGLT
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2选择性抑制剂作为降糖药新靶点由于其特异性分布在肾脏，对其他组织、器官无显著影响；胰岛素抵抗的糖尿病患者仍可受益；且具有不易发生低血糖风险、不增加糖尿病患者体重等优势。目前全球共有6种SGLT2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(卡格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净)以及Tofogliflozin(托格列净)。近些年来，大规模的心血管结局研究显示，包括卡格列净在内的多种SGLT2抑制剂能够显著改善2型糖尿病患者的心血管和肾脏结局[N Engl J Med, 2017, 377(7):644
‑
657.] [N Engl J Med, 2019, 380(24):2295
‑
2306.] [N Engl J Med 2019, 380(19): 1881
‑
1882.]。因此，这类药物已成为2型糖
尿病合并心血管疾病和糖尿病肾病患者的首选用药。但是，这类药物对生殖功能的作用目前尚无报道。

技术实现思路

[0005]为了解决临床上能够有效用于预防或治疗雄性生殖功能障碍的药物严重不足的问题，本专利技术人首次发现卡格列净及其类似物对于雄性不育动物模型具有治疗作用，为男性生殖功能障碍提供了一种新的预防和治疗选择。
[0006]具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本专利技术：本专利技术提供了卡格列净或其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。
[0007]优选地，卡格列净类似物为卡格列净药学上可接受的盐。
[0008]在一个实施方式中，所述雄性生殖功能障碍是精子发生障碍。
[0009]在一个优选实施方式中，所述雄性生殖功能障碍是精子质量异常、精子数量异常和/或精子运动异常。
[0010]在另一个优选实施方式中，所述雄性生殖功能障碍是无精症、少精症、弱精症和/或精子畸形症。
[0011]在又一个优选实施方式中，所述雄性生殖功能障碍是由糖尿病或高血糖导致的。
[0012]进一步地，所述雄性指雄性哺乳动物。
[0013]优选地，所述哺乳动物选自以下：小鼠、大鼠、家兔、猫、犬或灵长类。
[0014]更优选地，所述哺乳动物选自人。
[0015]本专利技术相对于现有技术，具有以下有益效果：本专利技术首次将卡格列净及其类似物用于预防或治疗雄性生殖功能障碍，并取得较为理想的治疗效果，为临床应用治疗雄性不育（特别是由糖尿病或高血糖导致的雄性不育）提供了一种新的预防和治疗选择，具有极高的应用价值和社会效益。
附图说明
[0016]附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：图1：小鼠体重及血糖水平变化结果。
[0017]图2：小鼠睾丸组织HE染色结果。
[0018]图3：小鼠精子密度和存活率检测结果。
[0019]图4：小鼠精子运动指标检测结果。
[0020]图5：小鼠精子运动内在参数检测结果。
[0021]图6：小鼠睾丸组织TUNEL染色结果。
具体实施方式
[0022]下面参照具体的实施例对本专利技术做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本专利技术，并不用于限定本专利技术的范围。
[0023]在本专利技术中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理
解的含义。
[0024]实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
[0025]下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
[0026]实施例：1.实验方法：瘦素受体缺失模型小鼠(db/db)的典型特征包括高瘦素血症、肥胖、高血糖、高胰岛素、血清中泌乳素的降低和垂体中泌乳素的升高等代谢紊乱以及典型的不育[Science. 1966 Sep 2;153(3740):1127
‑
1128]。瘦素或其受体发生突变的人类也表现为肥胖和不育[Endocrine reviews. 2006; 27: 710
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718]。2型糖尿病经典动物模型db/db小鼠在雄性生殖系统损伤表现出与糖尿病男性患者极为相似的病理表型，包括生精功能异常和性功能障碍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.卡格列净或其类似物在制备防治雄性生殖功能障碍的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：卡格列净类似物为卡格列净药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于：所述雄性生殖功能障碍是精子发生障碍。4.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于：所述雄性生殖功能障碍是精子质量异常、精子数量异常和/或精子运动异常。5.根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张哲，金滋润，魏蕊，杨宇卓，姜辉，洪天配，杨进，姜雅菲，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：