沃替西汀及其衍生物的抗肿瘤活性和应用制造技术

本发明专利技术提供了沃替西汀或其衍生物以及包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。实验显示沃替西汀对多种人肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用，具有广谱的抗肿瘤活性，对食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤有很好的抑制活性，显示沃替西汀及其衍生物可以成为抗肿瘤药物。瘤药物。瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
沃替西汀及其衍生物的抗肿瘤活性和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药用途
，具体涉及沃替西汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]沃替西汀（中文别名：伏硫西汀）的化学名称：1
‑
[2
‑
[(2,4
‑
二甲基苯基)硫代]苯基]哌嗪；英文化学名称：（1
‑
[2
‑
[(2,4
‑
Dimethylphenyl)thio]phenyl]piperazine）；英文名称：Vortioxetine。该化合物为一白色粉末，化学式为C
18
H
22
N2S，分子量为298.45；沃替西汀是一种多功能模式的羟色胺的药剂，它是 h5
‑
HT3A receptor 和 h5
‑
HT7 receptor 的拮抗剂，对应的Ki值分别为3.7 nM和19 nM。同时也是h5
‑
HT1B receptor的部分激动剂、human 5
‑
HT transporter (SERT) 的抑制剂，对应的Ki值分别为33 nM、15 nM和1.6 nM。研究表明，沃替西汀可以抑制重组人类蛋白CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 和CYP3A4，其IC50分别为40 μM, 39 μM, 9.8 μM 和10 μM。沃替西汀处理大鼠的肝脏清除力及口服生物有效性分别为7.1(L/h)/kg 和 16%。沃替西汀可增强细胞外5
‑
HT的水平，提高5
‑
HT的基础水平；提高细胞外5
‑
HT，DA，和NA的水平，还能显著降低大鼠的痛觉。沃替西汀影响大鼠的Bezold
‑
Jarisch反射，这种作用存在剂量依赖性，抑制短暂的心动过缓，ED50为0.11 mg/kg。沃替西汀的商品名为心达悦, 用于治疗成人抑郁症。

技术实现思路

[0003]本专利技术采用了以下技术方案：本专利技术提供了一种沃替西汀或其衍生物、或包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其中，所述沃替西汀如化学结构式（I）所示：（Ⅰ）所述沃替西汀衍生物如化学结构式（П）或式（Ш）所示：
其中：R1‑
R
11
分别可选自氢、羟基、氨基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧酰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酰基、C6‑
10
芳基、C5‑6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
O
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
S
‑
C1‑4酰基中的任意一种或几种；进一步的，C1‑8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物的作用包括但不限于抑制肿瘤生长和/或转移；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物用于包括但不限于手术切除、化学治疗或放射治疗；进一步的，所述沃替西汀或其衍生物的药物组合物用于包括但不限于食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤的预防和/或治疗；更进一步的，所述对食管癌的抑制作用包括但不限于对食管癌细胞EC109的抑制作用；
更进一步的，所述对甲状腺癌细胞的抑制作用包括但不限于对甲状腺癌细胞TPC
‑
1的抑制作用；更进一步的，所述对鼻咽癌的抑制作用包括但不限于对鼻咽癌细胞5
‑
8F的抑制作用；更进一步的，所述对肾癌的抑制作用包括但不限于对肾透明细胞腺癌786
‑
O的抑制作用；更进一步的，所述对宫颈癌的抑制作用包括但不限于对宫颈癌细胞SiHa的抑制作用；更进一步的，所述对胶质瘤细胞的抑制作用包括但不限于对胶质瘤细胞U251的抑制作用；更进一步的，所述对前列腺癌细胞的抑制作用包括但不限于对前列腺癌细胞PC
‑
3的抑制作用；更进一步的，所述对乳腺癌的抑制作用包括但不限于对乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231 LM2的抑制作用；更进一步的，所述对卵巢癌的抑制作用包括但不限于对卵巢癌细胞A2780的抑制作用；更进一步的，所述对肺癌的抑制作用包括但不限于对肺癌细胞A549的抑制作用；更进一步的，所述对肠癌的抑制作用包括但不限于对肠癌细胞HCT116的抑制作用；更进一步的，所述对肝癌的抑制作用包括但不限于对肝癌细胞SMMC
‑
7721的抑制作用；更进一步的，所述胃癌的抑制作用包括但不限于对胃癌细胞SGC
‑
7901的抑制作用；更进一步的，所述对黑色素瘤的抑制作用包括但不限于对黑色素瘤细胞A375的抑制作用；更进一步的，所述对胰腺癌的抑制作用包括但不限于对胰腺癌细胞Panc
‑
1的抑制作用；更进一步的，所述对白血病的抑制作用包括但不限于对白血病细胞HL60的抑制作用；更进一步的，所述对淋巴癌的抑制作用包括但不限于对淋巴癌细胞MINO的抑制作用。
[0004]有益效果本专利技术涉及沃替西汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的新用途。沃替西汀具有明显而广谱的抗肿瘤活性，对体外培养的多种人体肿瘤细胞如食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤细胞具有抑制作用。本专利技术所涉及的沃替西汀或其衍生物可被用于制备抗肿瘤药物和预防肿瘤的发生、转移。
附图说明
[0005]图1 表示不同浓度的氢溴酸沃替西汀处理食管癌细胞EC109 24h及48h的生长抑制曲线；图2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.沃替西汀或其衍生物、或包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述沃替西汀如化学结构式（I）所示：（Ⅰ）；所述沃替西汀衍生物如化学结构式（П）所示：（П）其中：R1‑
R
11
分别可选自氢、羟基、氨基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧酰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酰基、C6‑
10
芳基、C5‑6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar
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C1‑4酰基、Ar
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O
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C1‑4酰基、Ar
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S
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C1‑4酰基中的任意一种或几种；进一步的，C1‑8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述沃替西汀或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类包括但不限于盐酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋
酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐或甲磺酸盐。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或药物组合物包括但不限于片剂、注射剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂或栓剂。6.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述药物还包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括但不限于化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物。7.根据权利要求1
‑
3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的作用包括但不限于抑制肿瘤生长和/或转移。8.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王春刚，
申请(专利权)人：万宜合药业海南有限责任公司，
类型：发明
国别省市：