一种2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶的制备方法


[0001]本专利技术属于药物中间体的制备方法，具体涉及一种2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶是一种重要的嘧啶类化合物，是诸多药物的重要中间体。尤其是合成三唑并嘧啶磺酰胺类药物双氯磺草胺等的关键中间体。目前，关于2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二取代嘧啶类化合物的合成，其制备一般是先制备中间体2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶，然后再经过三氯氧磷氯化，得到2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氯嘧啶，然后在高温160℃以上的温度条件下经氟化钾取代制得最终产品，该种制备工艺在合成过程中使用剧毒物质三氯氧磷，不利于生产操作，后处理时会产生大量的氯化氢和磷酸盐，后处理麻烦，三废高，对设备要求高。而且，生成的氯化物，经氟化钾取代时，需要很高的温度才能反应完全，工业化生产难度大。

技术实现思路

[0003]针对现有技术中存在的问题，本专利技术设计的目的是开发一种新的合成方法，提供一种基于尿素为原料，操作简单、收率高、反应条件温和的2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶的制备方法。
[0004]本专利技术通过以下技术方案加以实现： 2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶的制备方法，包括两个步骤：步骤 A）以尿素为原料，制取乙基异脲硫酸盐后，再通过环化反应得到2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二羟基嘧啶；其工艺路线为：步骤B）以步骤A）制得的2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二羟基嘧啶为原料，与三氟甲磺酸酐反应生成带有三氟甲磺酰基的中间体，再与氟化剂反应氟化得到2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二氟嘧啶；其工艺路线为：。
[0005]进一步地，步骤A）包括以下步骤：A1）向反应釜中依次加入硫酸二乙酯及尿素升温至75
‑
85℃，搅拌反应5
‑
6h；A2）反应结束后，降温至25
‑
35℃；A3） 向上述反应体系中加入甲醇搅拌溶清，然后降温至
‑
5℃
‑
5℃，再向反应釜中
加入液体甲醇钠，继续搅拌0.5
‑
1h；A4）随后向反应釜中加入丙二酸二乙酯，于20
‑
25℃的温度条件下，搅拌反应6
‑
7h；A5）反应结束后，升温减压回收甲醇和乙醇，再加入水将所得固体溶解；A6）利用酸性溶液调节pH值至2
‑
3，产生白色固定，固液分离后对固相水洗、干燥，得到2
‑
乙氧基
‑
4,6二羟基嘧啶。
[0006]进一步地，尿素、硫酸二乙酯和丙二酸二乙酯的质量比为1:2.1～3:2.2～2.6，酸性溶液为盐酸溶液。
[0007]进一步地，步骤B）包括以下步骤:B1）将步骤A）制得2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶及二氯甲烷、三乙胺加入到反应釜中，搅拌溶解；B2）冷却至0
‑
5℃，向反应釜中加入三氟甲磺酸酐，搅拌反应0.5
‑
1h；B3）随后升温至25
‑
35℃，保持该温度条件下搅拌10
‑
11h；B4）反应结束后，向反应釜中加水进行分层，水相用二氯甲烷萃取至少一次，合并有机相；B5）有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后蒸馏浓缩回收二氯甲烷和三乙胺，得淡黄色油状物；B6）向淡黄色油状物中加入DMF溶解，再加入氟化剂，于60
‑
70℃的温度条件下，搅拌反应2
‑
3h；B7）反应结束后，先减压蒸馏得DMF和产品的混合物，再经精馏分离DMF和产品，制得2
‑
乙氧基
‑
4,6二氟嘧啶。
[0008]进一步地，2
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乙氧基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶、三氟甲磺酸酐和氟化剂的质量比为1:2.2～2.8:0.8～1.2，氟化剂为氟化钾。
[0009]进一步地，在步骤B6）和步骤B7）中，DMF溶解后的混合溶液中还加入有硫酸钡粉末，所述硫酸钡粉末在反应完成后且减压蒸馏前，通过过滤与反应液分离，分离后的硫酸钡粉末经至少一次DMF溶剂洗涤，洗涤后的溶剂与反应液混合。
[0010]本专利技术采用尿素为初始原料，经一锅两步法制得中间体2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二羟基嘧啶，中间无需分离纯化，操作简单，收率稳定，原料转化率高，中间体制备成品时，利用三氟甲磺酰基易分离的性质，活化成酯，然后经氟化钾低温取代，经一锅两步法制得产品。
具体实施方式
[0011]以下结合实施例对本专利技术做进一步详细说明，以便更好地理解本技术方案。
[0012]实施例1:2
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乙氧基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶的制备（1）向反应釜中加入45kg硫酸二乙酯，然后再加入20kg 尿素，升温至75
‑
85℃；（2）在75
‑
85℃搅拌反应5
‑
6 小时；（3）反应结束，降温至25
‑
35℃；（4）向上述体系加入70kg 甲醇搅拌溶清，然后降温至
‑
5℃
‑
5℃；（5）向反应釜中缓慢加入120kg液体甲醇钠。加完后，继续搅拌0.5
‑
1h；（6）然后向反应釜中加入45kg 丙二酸二乙酯，加完后升温到20
‑
25℃，搅拌反6
‑
7h；
（7）反应结束后，升温减压回收甲醇和乙醇；（8）蒸馏结束，向反应釜内加入280kg饮用水，将所得固体溶解；（9）向反应釜中加入盐酸，调节pH=2
‑
3，会有大量白色产品生成；（10）放料离心，水洗，然后干燥，得白色产品44.5kg，收率85.6%,，纯度99.0%。
[0013]实施例2：2
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乙氧基嘧啶
‑
4,6
‑
二基双（2,2,2
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三氟乙酸酯）合成（1）将140kg 二氯甲烷和31kg2
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乙氧基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶加本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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乙氧基
‑
4,6
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二氟嘧啶的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：A）以尿素为原料，制取乙基异脲硫酸盐后，再通过环化反应得到2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二羟基嘧啶；B）以步骤A）制得的2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二羟基嘧啶为原料，与三氟甲磺酸酐反应生成带有三氟甲磺酰基的中间体，再与氟化剂反应氟化得到2
‑
乙氧基
‑
4，6
‑
二氟嘧啶。2.如权利要求1所述的一种2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶的制备方法，其特征在于步骤A）包括以下步骤：A1）向反应釜中依次加入硫酸二乙酯及尿素升温至75
‑
85℃，搅拌反应5
‑
6h；A2）反应结束后，降温至25
‑
35℃；A3） 向上述反应体系中加入甲醇搅拌溶清，然后降温至
‑
5℃
‑
5℃，再向反应釜中加入液体甲醇钠，继续搅拌0.5
‑
1h；A4）随后向反应釜中加入丙二酸二乙酯，于20
‑
25℃的温度条件下，搅拌反应6
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7h；A5）反应结束后，升温减压回收甲醇和乙醇，再加入水将所得固体溶解；A6）利用酸性溶液调节pH值至2
‑
3，产生白色固定，固液分离后对固相水洗、干燥，得到2
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乙氧基
‑
4,6二羟基嘧啶。3.如权利要求2所述的一种2
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乙氧基
‑
4,6
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二氟嘧啶的制备方法，其特征在于尿素、硫酸二乙酯和丙二酸二乙酯的质量比为1:2.1～3:2.2～2.6。4.如权利要求2所述的一种2
‑
乙氧基
‑
4,6
‑
二氟嘧啶的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：王焕挺，陈阿明，何建兵，郑小兵，李明，
申请(专利权)人：浙江伟锋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：