一种5-氟胞嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种5‑氟胞嘧啶的制备方法，具有这样的特征，包括以下步骤：步骤一，向高压釜中加入有机溶剂、氟乙腈、甲酸乙酯以及有机碱，在预定气体环境中升温反应，然后泄压、降温，得到含有中间体1的第一反应液；步骤二，向反应釜中加入氯化氢的醇溶液，降温后加入第一反应液进行反应，反应后得到第二反应液，向该第二反应液内加水，调节pH值为6～8，静置得到第一有机层，将该第一有机层蒸馏得到中间体2；步骤三，中间体2与尿素进行氨醛缩合反应，得到5‑氟胞嘧啶粗品。本方法的合成工艺简单，反应所需的总步数较少，总收率较高，反应的安全性高，同时提高了生产效率，降低了生产成本。

A preparation method of 5-fluorocytosine

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟胞嘧啶的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种5-氟胞嘧啶的制备方法。
技术介绍
5-氟胞嘧啶又叫氟胞嘧啶、5-氟胞苷、安确治、安拉喷，为白色或类白色结晶性粉末，其主要用于治疗隐球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌败血症、心内膜炎、脑膜炎、皮肤黏膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎、念珠菌关节炎、隐球菌脑膜炎和着色真菌病。该品在国外是治疗严重全身性白色含珠菌及隐球菌感染的首选药物，用于真菌性髓膜炎、真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌药以外，又是制备卡培西他滨的主要中间体。卡培西他滨能够抑制细胞分裂，干扰RNA和蛋白质合成，是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，主要用来治疗大肠肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、转移性乳腺癌等肿瘤疾病，由此可见，5-氟胞嘧啶具有广阔的市场前景，开发更加环保、收率更高、成本更低的新工艺对于5-氟胞嘧啶的广泛应用具有极其重大的实际意义。现有的制备5-氟胞嘧啶的合成路线较长，制备5-氟胞嘧啶所需的时间和成本均较高，故亟需开发一种新的5-氟胞嘧啶的合成工艺。针对这一问题，人们在长期的生产生活实践中也进行了探索研究，例如，中国专利技术专利申请公开了一种合成5-氟胞嘧啶的方法(申请号：201711254457.5)，该专利技术包括如下步骤：第一步，将氟乙腈1和N,N-二取代甲酰胺二缩醛2混合加入溶剂，升温至100℃～110℃反应，降温处理后得到2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3；第二步，在反应釜内，加入2-氟-3-二甲胺基丙烯腈3、尿素及溶剂，混合后滴加酸，降温处理后得到尿素取代二甲胺基丙烯腈4；第三步，在高压釜内中，加入中间体4和氨水，然后升温至70℃～80℃反应，降温用醋酸调pH值至中性，过滤或离心后得到5-氟胞嘧啶。虽然该专利技术申请提供的合成路线较短，但最终的总收率仅为50％左右，还有待进一步提高，另外，反应收率较低也会导致生产成本的提高。
技术实现思路
本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法。本专利技术提供了一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，向高压釜中加入有机溶剂、氟乙腈、甲酸乙酯以及有机碱，在一氧化碳环境中升温反应，然后泄压、降温，得到含有中间体1的第一反应液；步骤二，向反应釜中加入氯化氢的醇溶液，降温后加入第一反应液进行反应，反应后得到第二反应液，向该第二反应液内加水，调节pH值为6～8，静置得到第一有机相，将该第一有机相蒸馏得到中间体2；步骤三，中间体2与尿素进行氨醛缩合反应，得到5-氟胞嘧啶粗品。在本专利技术提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤三包括以下子步骤：步骤3-1，向结晶釜中加入二甲苯、尿素和固体甲醇钠，搅拌升温至80℃～85℃，再加入中间体2，升温回流反应1.5h～2h，得到第三反应液；步骤3-2，从第三反应液中蒸出二甲苯，蒸完后降温至80℃～85℃，再加水搅拌，静置得到第一水相和第二有机相；步骤3-3，将第二有机相用水洗涤后得到洗涤水相；步骤3-4，将第一水相与洗涤水相合并，冷却至25℃～30℃，调节pH值至6～7，再降温至0℃～5℃，搅拌2h～2.5h，离心得到5-氟胞嘧啶粗品。在本专利技术提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征，还包括：步骤四，纯化步骤，对步骤三得到的5-氟胞嘧啶粗品进行重结晶精制，得到5-氟胞嘧啶。在本专利技术提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤一中氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为2.5:1～3.5:1。在本专利技术提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤一中的有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氯化碳、氯仿及二氯甲烷中的任意一种或几种的混合物。在本专利技术提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤一中的碱为有机碱，该有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、丁基锂、叔丁醇钠及叔丁醇钾中的任意一种。在本专利技术提供的5-氟胞嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤二中氯化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液，且氯化氢的质量分数为29％～33％。专利技术的作用与效果根据本专利技术所涉及的5-氟胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：氟乙腈、甲酸乙酯以及有机碱在高压釜内一氧化碳环境中升温反应后得到中间体1，中间体1在氯化氢的醇溶液中反应后得到第二反应液，向该第二反应液内加水，调节pH值为6～8，得到中间体2；中间体2与尿素反应，得到5-氟胞嘧啶粗品，以氟乙腈为标准计算，产率大于73％，经HPLC检测，纯度达到99.4％。反应机理为：甲酸乙酯与氟乙腈在甲醇钠的作用下发生反应生产中间体1，中间体1在氯化氢的醇溶液，即干燥的氯化氢条件下，先发生烯醇互变，然后再和体系中存在的醇发生羟醛缩合反应得到中间体2，该中间体2与尿素发生氨醛缩合得到目标产物5-氟胞嘧啶。此外，氟乙腈与甲酸乙酯反应生成的副产物乙醇可与通入的一氧化碳反应重新生成反应物甲酸乙酯，循环反应生成中间体1，不仅提高反应的原子利用率，同时可大大减少作为反应物的甲酸乙酯的加入量，进一步降低生产成本。另外，步骤二中，调节体系的pH值6～8，得到中间体2，所产生的废液为中性，无需特别处理，既环保又节省了生产成本。此外，本专利技术在整个反应过程中无需用氟气、氟化氢或氟化钠等氟化试剂，提高了反应的安全性，同时降低了对生产设备的腐蚀，延长了设备的使用寿命。因此，本专利技术提供的以氟乙腈为原料合成5-氟胞嘧啶的合成工艺，反应所需的总步数较少，总收率较高，目标产物的纯度较高，反应的安全性高，对设备友好，同时提高了生产效率，降低了生产成本。附图说明图1是本专利技术的实施例1中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图；图2是本专利技术的实施例1中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图；图3是本专利技术的实施例2中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图；图4是本专利技术的实施例2中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图；图5是本专利技术的实施例3中所制得的5-氟胞嘧啶粗品的液相色谱图；图6是本专利技术的实施例3中所制得的5-氟胞嘧啶的液相色谱图。具体实施方式为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本专利技术一种5-氟胞嘧啶的制备方法作具体阐述。下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，可以从常规生化试剂商店购买得到。本专利技术的工艺路线如下：<实施例1>本实施例提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：步骤一，先向高压釜中加入有机溶剂、氟乙腈、甲酸乙酯以及有机碱，在一氧化碳环境中升温反应，然后泄压、降温，得到含有中间体1的第一反应液。其中，通一氧化碳压力后高压釜内的压力升至1.0～1.5MPa，在一氧化碳环境中升温反应时，反应温度为90～105℃，反应时间为8h～16h，高压釜内压强保持在3.0MPa～3.5MPa，泄压降温时降温至-5℃～-10℃，氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为2.5:1～3.5:1，在本实施例中，氟乙腈与甲酸乙酯的质量比为2.5:1。在本实施例中，步骤一的具体操作如下：向1000L高压釜中加入170kg甲苯，再加入12.5kg氟乙腈、5.0kg甲酸乙酯和15kg甲醇钠，利用氮气置换掉高压釜内的空气，再利用一氧化碳置本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，向高压釜中加入有机溶剂、氟乙腈、甲酸乙酯以及有机碱，在一氧化碳环境中升温反应，然后泄压、降温，得到含有中间体1的第一反应液；步骤二，向反应釜中加入氯化氢的醇溶液，降温后加入所述第一反应液进行反应，反应后得到第二反应液，向该第二反应液内加水，调节pH值为6～8，静置得到第一有机相，将该第一有机相蒸馏得到中间体2；步骤三，所述中间体2与尿素进行氨醛缩合反应，得到5‑氟胞嘧啶粗品。

【技术特征摘要】
1.一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，向高压釜中加入有机溶剂、氟乙腈、甲酸乙酯以及有机碱，在一氧化碳环境中升温反应，然后泄压、降温，得到含有中间体1的第一反应液；步骤二，向反应釜中加入氯化氢的醇溶液，降温后加入所述第一反应液进行反应，反应后得到第二反应液，向该第二反应液内加水，调节pH值为6～8，静置得到第一有机相，将该第一有机相蒸馏得到中间体2；步骤三，所述中间体2与尿素进行氨醛缩合反应，得到5-氟胞嘧啶粗品。2.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于：其中，步骤三包括以下子步骤：步骤3-1，向结晶釜中加入二甲苯、所述尿素和固体甲醇钠，搅拌升温至80℃～85℃，再加入所述中间体2，升温回流反应1.5h～2h，得到第三反应液；步骤3-2，从所述第三反应液中蒸出所述二甲苯，蒸完后降温至80℃～85℃，再加水搅拌，静置得到第一水相和第二有机相；步骤3-3，将所述第二有机相用水洗涤后得到洗涤水相；步骤3-4，将所述第一水相与所述洗涤水...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢娓，高飞飞，高军龙，陈小平，张文灿，
申请(专利权)人：浙江伟锋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33