一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法技术

本发明专利技术公开了一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，包括以下步骤：于35～45℃在混合碱基和有机溶剂的存在下进行α

【技术实现步骤摘要】
一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法


[0001]本专利技术涉及一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，属于合成化学应用


技术介绍

[0002]硅的路易斯酸性较弱，不容易和羰基发生配位。因此不会形成六元环反应中间态，而是形成线型中间态。硅的烯醇化物有形成syn体的倾向，与烯醇的几何异构无关。但是与锂或硼酸的烯醇化物相比，硅的烯醇化物的中间态的自由度很高，所以很难实现反应的高立体选择性。硅的烯醇化物的选择性主要依靠化合物的立体因素和偶极子效果来实现。烯醇硅醚在低温下与无水乙醛发生Mukiyama
‑
Aldol缩合反应可实现α
‑
烷基酮发生区域专一性的亚乙基化反应。
[0003]烯醇化反应产物不太稳定，不耐强酸不耐强碱；然后在与路易斯强酸反应时处理不当会将烯醇化反应产物直接破坏导致反应无法进行。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其核心是在无水条件下使用路易斯酸去进行Mukiyama
‑
Aldol缩合反应，使用新型混合碱对其反应进行催化和保护，使发生区域专一性的亚乙基化反应。
[0005]本专利技术为实现上述目的，采用以下技术方案：
[0006]一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于包括以下步骤：
[0007]a、于35～45℃在混合碱基和有机溶剂的存在下进行α
‑
烷基酮类底物与硅基形成烯醇硅醚的烯醇化反应；
[0008]b、将步骤a得到的烯醇硅醚产物于
‑
35～15℃与乙醛试剂在三氟化硼和有机溶剂的存在下发生亚乙基化反应得到亚乙基化产物；
[0009]所述的混合碱基为三乙胺、2,2
‑
甲基吗啉、叔丁胺中的两种或两种以上；所述混合碱基与α
‑
烷基酮类底物的物质的量比为1～3：1。此方法能较好地解决使用一种碱遇到的问题，如催化效果不理想或者导致反应副产物过多。
[0010]本专利技术的混合碱基，碱性大的碱基与差值碱性低的碱基的体积比为2～5：1，碱基过少或碱性过小时，无法保证反应的有效充分反应。
[0011]优选的，混合碱基选用体积比为2～5：1的三乙胺与2,2
‑
甲基吗啉的混合物。
[0012]本专利技术中，步骤a的反应温度过低，反应速度缓慢，温度过高则分解、焦化等副反应增加。优选反应温度为40～45℃。
[0013]步骤a的反应是在有机溶剂中进行，该有机溶剂无水处理至含水量低于0.01％，常用有机溶剂如甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯等芳烃溶剂，四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚等各种醚类溶剂，二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲亚砜等各种极性非质子溶剂，以及正己烷、环己烷、正庚烷等烃类溶剂均是良好的反应溶剂。较优的溶剂是甲苯等芳烃溶剂或者二氯甲烷等溶剂。
[0014]本专利技术步骤a中，优选有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种。
[0015]本专利技术中的α
‑
烷基酮类底物实例为2
‑
甲基环己烷酮，4,4
‑
二丙基环己烷酮和3α
‑
羟基
‑7‑
酮基
‑5‑
β
‑
胆烷酸中的一种。但本专利技术反应方法也适用于其他符合α
‑
烷基酮类底物的烯醇化与亚乙基化联合反应。
[0016]在步骤a的烯醇化反应中，加入适量的合适的碱来促进反应，有利于提升反应速率和反应的选择性，而使用混合碱基，特别是三乙胺和2,2
‑
甲基吗啉的混合物可以降低成本，适合大规模工业化生产。而现有的技术中此步骤反应时长较慢，用单一碱基如2,2
‑
甲基吗啉催化此步骤，反应时长均在48小时以上，而且需要中途补加三甲基溴硅烷。本专利技术采用混合碱可以缩短反应时长并且中途能避免高温反应下补加物料而适合工业化。
[0017]步骤a反应时通过薄层层析或者液相色谱分析监控至α
‑
烷基酮类底物消耗完全，所需反应时间一般4小时至16小时即可完成。
[0018]乙醛的沸点是20.8℃，步骤b的亚乙基化反应速度很快，所需反应时间非常短，一般50分钟至4小时即可完成。
[0019]本专利技术在步骤b制得亚乙基化产物后，还可以加入碱水溶液进行淬灭反应后，再进一步纯化亚乙基化产物。其中淬灭反应的具体步骤为：步骤b完成后，加入同三氟化硼乙腈络合物溶液等量的水，用5％的碳酸氢钠水溶液或者5％的碳酸钠水溶液调节溶液pH值至7～7.5，升温至室温搅拌15
‑
30min。
[0020]亚乙基化产物进行淬灭反应后的纯化包括以下步骤：将反应体系静置分层后取下层二氯甲烷相，加入1.2～2倍淬灭反应用水量，搅拌10～30min，静置分层，取下层置于旋转蒸发仪上在40℃下蒸干至膏状物，加入甲醇溶解完全后置于
‑
5℃下搅拌结晶，析出白色粉末状固体，过滤，冷甲醇充分洗涤后烘干即可。
[0021]本专利技术相对于现有技术而言，有益效果如下：
[0022]本专利技术在合成步骤中加入混合碱催化剂不仅保护稳定了反应的中间体烯醇化物，还催化了烯醇化与路易斯酸的反应进程，反应选择性好，使得烯醇化反应产物可以稳定地发生区域专一性的亚乙基化反应，杂质较少，相对易于纯化，最终合格产品的实际收率较高。
[0023]本专利技术制备方法避免了强酸强碱和极易挥发难以放大操作的试剂三甲基氯硅烷、三氟化硼的反复处理，反应条件温和，操作简便，各步骤收率均优秀，副产物少，后处理及纯化简单，非常适合工业化应用。
[0024]本专利技术方法在以鹅去氧胆酸为原料制备奥贝胆酸中间体中可起到关键作用。可以将中间体3α
‑
羟基
‑7‑
酮基
‑5‑
β
‑
胆烷酸制备得到奥贝胆酸中间体6
‑
亚乙基
‑
3α
‑
羟基
‑7‑
酮基
‑
5β
‑
胆烷酸。
附图说明
[0025]图1为不同储存情况下中间体3α,7α
‑
三甲基硅氧基
‑5‑
β
‑
胆烷酸三甲基硅酯的纯度与时间的关系曲系图。
具体实施方式
[0026]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细描述：
[0027]一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于包括以下步骤：
[0028]a、于35～45℃在混合碱基和有机溶剂的存在下进行α
‑
烷基酮类底物与硅基形成烯醇硅醚的烯醇化反应；
[0029]b、将步骤a得到的烯醇硅醚产物于
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35～15℃与乙醛试剂在三氟化硼和有机溶剂的存在下发生亚乙基化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于包括以下步骤：a、于35～45℃在混合碱基和有机溶剂的存在下进行α
‑
烷基酮类底物与硅基形成烯醇硅醚的烯醇化反应；b、将步骤a得到的烯醇硅醚产物于
‑
35～15℃与乙醛试剂在三氟化硼和有机溶剂的存在下发生亚乙基化反应得到亚乙基化产物；所述的混合碱基为三乙胺、2,2
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甲基吗啉、叔丁胺中的两种或两种以上；所述混合碱与α
‑
烷基酮类底物的物质的量比为1～3：1。2.根据权利要求1所述的一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于在制得亚乙基化产物后，加入碱水溶液进行淬灭反应后，再进一步纯化。3.根据权利要求1所述的一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于所述的混合碱基中，碱性大的碱基与差值碱性低的碱基的体积比为2～5：1。4.根据权利要求3所述的一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于所述的三乙胺与2,2
‑
甲基吗啉的体积比为2～5：1。5.根据权利要求1所述的一种烯醇化与亚乙基化联合反应方法，其特征在于所述的有机溶剂无水处理至含水量低于0.01％，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种。6.根据权利要求1所述的一种烯醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：单宇哲，张和平，梁待亮，丘露凤，
申请(专利权)人：中山百灵生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：