本发明专利技术公开了一种熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法，该方法以熊去氧胆酸为起始原料经如下步骤制备熊去氧胆酸EP杂质I：将熊去氧胆酸溶解于小分子醇中，加入催化剂反应，再经结晶得到化合物B；将化合物B加入四氢呋喃中，搅拌溶解，缓慢分次加入氢化锂铝反应，搅拌，加入稀盐酸淬灭反应，过滤，用四氢呋喃洗涤，滤液真空浓缩至膏状，即为化合物C粗品；将化合物C粗品加入丙酮中，搅拌粉化，降温，过滤得化合物C湿品，烘干至重量基本不变即可获得干燥的熊去氧胆酸EP杂质I；其中小分子醇为含有1～4个碳原子的直链醇或支链醇；催化剂为硫酸、盐酸或对甲苯磺酸。本发明专利技术制备方法温和简单，且制备出来的产品纯度较高，更方便产品质量控制。更方便产品质量控制。更方便产品质量控制。
【技术实现步骤摘要】
一种熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法
[0001]本专利技术属于医药
，具体是指一种熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法。
技术介绍
[0002]熊去氧胆酸(3α,7β
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二羟基
‑
5β
‑
胆甾酸)，英文名称：Ursodeoxycholic Acid(简称UDCA)，是一种无毒性亲水胆酸，它是鹅去氧胆酸的7位异构体，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白基酶来增加胆汁淤积的作用。熊去氧胆酸还能竞争性地取代细胞磨合细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。在临床上，熊去氧胆酸主要用于溶解胆固醇型胆结石，原发性胆汁肝硬化PBC，慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。
[0003]随着人类对熊去氧胆酸认识的不断深入，熊去氧胆酸的使用量大量增加，以鹅去氧胆酸为原料合成的熊去氧胆酸中均含有少量的熊去氧胆酸EP杂质I(UA三醇)，熊去氧胆酸EP杂质I可以用作药学研究机构对其性质进行研究，也可以作为研究熊去氧胆酸的杂质对照品。目前暂未发现有关熊去氧胆酸EP杂质I制备的专利和技术文献报道，因此制备高纯度的熊去氧胆酸EP杂质I，并对其进行研究具有一定的意义。
技术实现思路
[0004]本专利技术的目的在于：提供一种熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法，该反应简单，纯度高，适合大量生产。
[0005]本专利技术提供的一种熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法，包括以下步骤：
[0006][0007]a.将熊去氧胆酸(化合物A)溶解于小分子醇中，加入催化剂反应，反应温度控制60～70℃，反应3～5h，再经结晶得到化合物B；
[0008]b.将化合物B加入四氢呋喃中，搅拌溶解，缓慢分次加入氢化锂铝反应，搅拌5～7h，加入稀盐酸淬灭反应，过滤，用四氢呋喃洗涤，滤液50～55℃真空浓缩至膏状，即为化合物C粗品；
[0009]c.将化合物C粗品加入丙酮中，搅拌粉化，降温至0～4℃，过滤得化合物C湿品，烘干至重量基本不变即可获得干燥的熊去氧胆酸EP杂质I；
[0010]其中小分子醇为含有1～4个碳原子的直链醇或支链醇，优选甲醇；
[0011]所述R为C1～C4的直链烷基或支链烷基；
[0012]所述催化剂为硫酸、盐酸或对甲苯磺酸，优选硫酸。
[0013]本专利技术中，所述小分子醇与化合物A的体积质量比为2.5～12.5ml:1g。
[0014]所述催化剂的浓度为1.0％～8.0％；所述催化剂与化合物A的质量比为0.02～1:1。
[0015]所述四氢呋喃与化合物B的体积质量比为20～60ml:1g。
[0016]所述氢化锂铝与化合物B的质量比为0.2～0.5:1。
[0017]所述稀盐酸的浓度为1:1～10的盐酸；所述稀盐酸与化合物B的体积质量比0.85～4.25ml:1g。
[0018]所述丙酮与化合物B的体积质量比7.5～20ml:1g。
[0019]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0020]本专利技术制备方法温和简单，且制备出来的产品纯度较高，更方便产品质量控制。
附图说明
[0021]图1为对照品色谱图；
[0022]图2为供试品色谱图。
具体实施方式
[0023]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但并不局限于此。
[0024]实施例1
[0025]本实施例的熊去氧胆酸EP杂质I(UA三醇)的制备方法，包括如下步骤：
[0026](1)称取25g UDCA，倒入1000ml三口烧瓶中，加入75ml甲醇，0.6g浓硫酸，搅拌反应2h，加入甲醇60ml，水90ml降温至0℃左右，搅拌1h，过滤得湿品，100℃干燥4h以上得3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾酸甲酯23.4g；
[0027](2)在1000ml三口瓶中加入3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾酸甲酯23.4g、四氢呋喃530ml，搅拌溶解，缓慢分次加入氢化锂铝5.96g，在0～25℃的温度下搅拌6h左右；
[0028](3)加入1:1盐酸23ml淬灭反应，过滤，20ml四氢呋喃洗涤滤饼滤液50～55℃真空浓缩至膏状物，加入丙酮180ml，搅拌粉化，降温至4℃，搅拌1h，过滤，得湿品21.3g；热风循环烘箱80℃干燥4h至重量基本不变，测得熊去氧胆酸EP杂质I的重量为17.0g，产品纯度98.122％。
[0029]实施例2
[0030]本实施例的熊去氧胆酸EP杂质I(UA三醇)的制备方法，包括如下步骤：
[0031](1)称取25g UDCA，倒入1000ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇、浓盐酸2.0g，搅拌反应2h，加入乙醇150ml，水90ml降温至0℃左右，搅拌1h，过滤得湿品，100℃干燥4h以上得3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾酸乙酯24.25g；
[0032](2)在1000ml三口瓶中加入3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾酸乙酯、四氢呋喃600ml，搅拌溶解，降温至10℃，缓慢分次加入氢化锂铝7.5g，搅拌6h左右。
[0033](3)加入1:2盐酸30ml淬灭反应，过滤，20ml四氢呋喃洗涤滤饼滤液50～55℃真空
浓缩至膏状物，加入丙酮220ml，搅拌粉化，降温至10～15℃，搅拌1h，过滤，得湿品18.5g；
[0034](4)热风循环烘箱80℃干燥4h至重量基本不变，测得熊去氧胆酸EP杂质I的重量为15.9g，产品纯度98.57％。
[0035]实施例3
[0036]本实施例的熊去氧胆酸EP杂质I(UA三醇)的制备方法，包括如下步骤：
[0037](1)称取25g UDCA，倒入1000ml三口烧瓶中，加入75ml丙醇、对甲苯磺酸1.0g，搅拌反应2h，加入丙醇150ml，水90ml降温至0℃左右，搅拌1h，过滤得湿品，100℃干燥4h以上得3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾酸乙酯26.25g；
[0038](2)在1000ml三口瓶中加入3α,7β
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二羟基
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5β
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胆甾酸乙酯、四氢呋喃700ml，搅拌溶解，降温至10℃，缓慢分次加入氢化锂铝7.5g，搅拌6h左右；
[0039](3)加入1:10盐酸50ml淬灭反应，过滤，20ml四氢呋喃洗涤滤饼滤液50～55℃真空浓缩至膏状物，加入丙酮250ml，搅拌粉化，降温至10～15℃，搅拌1h，过滤，得湿品19.本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法，以熊去氧胆酸为起始原料制备熊去氧胆酸EP杂质I，其特征在于，包括以下步骤：其中R为C1～C4的直链烷基或支链烷基；a.将熊去氧胆酸(化合物A)溶解于小分子醇中，加入催化剂反应，反应温度控制在60～70℃，反应3～5h，结晶得到化合物B；b.将化合物B加入四氢呋喃中，搅拌溶解，缓慢分次加入氢化锂铝反应，搅拌5～7h，加入稀盐酸淬灭反应，过滤，用四氢呋喃洗涤，滤液50～55℃真空浓缩至膏状，即为化合物C粗品；c.将化合物C粗品加入丙酮中，搅拌粉化，降温至0～4℃，过滤得化合物C湿品，烘干至重量基本不变即可获得干燥的熊去氧胆酸EP杂质I；所述小分子醇为含有1～4个碳原子的直链醇或支链醇；所述催化剂为硫酸、盐酸或对甲苯磺酸。2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸EP杂质I的制备方法，其特征在于：所述小分子醇为甲醇，所述催化剂为浓硫酸。3.根据权利要求1或2所述的熊去氧胆...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈惠宾，罗海露，皮念忠，杨峻基，
申请(专利权)人：中山百灵生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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