一种24-去甲熊去氧胆酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种24

【技术实现步骤摘要】
一种24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成领域，具体是指一种24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法。

技术介绍

[0002]24
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去甲熊去氧胆酸是熊去氧胆酸的同系物，较熊去氧胆酸侧链少一个亚甲基，其化学结构式如下：
[0003][0004]24
‑
去甲熊去氧胆酸对牛磺酸和甘氨酸亲和力相对较弱，使其易被胆管细胞重吸收回肝血窦与肝细胞，而促进胆管细胞的排泌作用。
[0005]目前非酒精性脂肪性肝病患者的基础治疗策略主要包括改变生活方式、减重，改善腹型肥胖，改善胰岛素抵抗以及针对代谢综合征组分的药物治疗等；而单纯基础治疗很少能使脂肪性肝炎逆转。在2017年10月19日至23日召开的美国肝病年会中，来自奥地利与德国的团队的一项Ⅱa期随机双盲对照研究报道，大剂量的24
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去甲熊去氧胆酸可以显著改善非酒精性脂肪性肝病患者的血清转氨酶、甘油三酯和肝脏影像学指标。
[0006]但迄今为止，关于24
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去甲熊去氧胆酸合成方法报道的不多，基本上都是以熊去氧胆酸为原料通过脱羧合成，但这类方法原料昂贵、路线长。相比而言，海豹胆酸作为鹅去氧胆酸提取中的副产物，价廉易得。且海豹胆酸的氧化脱羧反应早在1986年就已经报道(Collection Czechoslovak Chern.Commun.1986，51，1722)，最近也有专利报道用于合成24
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去甲胆甾酸(CN113135971A，2021)；但是这些合成过程中，脱羧反应和3，7位羟基的氧化反应有竞争关系，尤其是3位的羟基，与最终产物中的羟基构型相同，如果被氧化，就会导致需要额外的步骤再进行立体选择性还原。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于：提供一种24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，以海豹胆酸(3α,7α,23α
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三羟基
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5β
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胆烷酸)作为原料经一系列氧化还原反应得到24
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去甲熊去氧胆酸，其原料来源广泛，价格低廉，并且合成路线各步骤条件温和，收率高，适合大量生产。
[0008]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]一种24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，具体步骤如下：
[0010]a.将化合物A(海豹胆酸)溶解于第一溶剂中，在微通道反应器内经氧化剂1氧化得到化合物B(24
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去甲基醛)；再加入还原剂淬灭反应，静置分层，弃去水相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，除去溶剂，干燥得固态化合物B；
[0011]b.将固态化合物B(24
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去甲基醛)溶解于第二溶剂中，经氧化剂2氧化得到化合物C(24
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去甲基鹅去氧胆酸)；再加入还原剂淬灭反应，静置分层，弃去水相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，除去溶剂，得到白色固体，将白色固体溶解于乙酸乙酯中，柱层析分离，蒸馏除去乙酸乙酯，得固态化合物C；
[0012]c.固态化合物C(24
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去甲基鹅去氧胆酸)溶于第三溶剂中，经氧化反应转化为化合物D(24
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去甲基
‑7‑
酮基石胆酸)，再进行提纯干燥得固态化合物D；
[0013]所述氧化反应是指：固态化合物C溶解于第三溶剂中，经氧化剂3或酶组分1氧化得到化合物D；
[0014]d.固态化合物D(24
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去甲基
‑7‑
酮基石胆酸)溶于第三溶剂中，经还原反应转化为化合物E(24
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去甲熊去氧胆酸)；再将得到的化合物E进行提纯干燥即可；
[0015]所述还原反应是指：固态化合物D溶解于第三溶剂中，经还原剂1或酶组分2还原得到化合物E；
[0016]其中，所述合成方法的反应过程如路线(I)所示：
[0017][0018]本专利技术步骤a中，所述第一溶剂选自本乙腈、酯类溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯)、酮类溶剂(如丙酮、丁酮)、醇类溶剂(如叔丁醇)、氯代烷(如二氯甲烷、氯仿)中的一种，所述第一溶剂与化合物A的体积重量比为3～50ml:1g；所述氧化剂1氧化剂1为氯气、次氯酸、次氯酸盐(如次氯酸钠)、次溴酸盐(如次溴酸钠)中的一种，或可通过简单反应获得的等价物(如N
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溴代丁二酰亚胺，二氯海因)中任意一种或几种，所述氧化剂1与化合物A的摩尔比为1～2.5:1，所述氧化反应温度为
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10～50℃。
[0019]所述步骤a中，微通道反应器压力为0.1～0.3MPa，反应器使用1/16英寸的不锈钢管。
[0020]本专利技术步骤b中，所述第二溶剂选自乙腈、酯类溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯)、酮类溶剂(如丙酮、丁酮)、醇类溶剂(如叔丁醇)中的任意一种，所述第二溶剂与化合物B的体积重量比为3～20ml:1g；所述氧化剂2为活泼非金属(如氯气、溴素)、高价金属氧
化物及其酸或盐(如三氧化铁、活性二氧化锰、铬酸、重铬酸钾、高锰酸钾)、过氧化物(如过氧化氢、过氧乙酸、过碳酸钠)、非金属氧化物的酸或盐(如硝酸、浓硫酸、次氯酸钠、亚氯酸钠、氯酸钠)中的任意一种或几种，所述氧化剂2与化合物B的摩尔比为1～3:1，所述氧化反应温度为5～40℃。
[0021]本专利技术步骤c中，所述第三溶剂选酯类溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯)、酮类溶剂(如丙酮、丁酮)、醇类溶剂(如丁醇、戊醇)中的任意一种，所述第三溶剂与化合物C的体积重量比为5～20ml:1g。
[0022]本专利技术步骤c中，所述固态化合物C经氧化剂3氧化得到化合物D并提纯得到固态化合物D的具体步骤如下：
[0023]将固态化合物C溶解于第三溶剂中，加入氧化剂3将化合物C氧化为化合物D；再加入还原剂淬灭反应，静置分层，弃去水相，用水洗涤有机相，真空蒸馏除去有机相中的水分，降温结晶，过滤干燥，得固态化合物D。
[0024]所述氧化剂3为活泼非金属(如氯气、溴素)、高价金属氧化物及其酸和盐(如氧化铬、铬酸、重铬酸钾、高锰酸钾)，过氧化物(如过氧化氢、过氧乙酸、过碳酸钠)、非金属氧化物的酸及盐(次氯酸、次氯酸钠、亚氯酸钠)中的任意一种；所述氧化剂3与化合物C的摩尔比为1～3:1；所述氧化反应温度为
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15～20℃。
[0025]作为本专利技术的另一种实施方式，步骤c中，固态化合物C也可经酶组分1氧化后提纯得到固态化合物D，其具体操作步骤如下：
[0026]将固态化合物C溶解于第三溶剂中，加入酶组分1，在温度为20～40℃，溶液pH为6.0～8.0下，反应1～12h，氧化为化合物D；将反应液升温至70～75℃，搅拌2h，降温至30℃，盐酸调节溶液pH为4～4.5，过滤除酶，滤液静置分层，水相弃去，有机相中加入10％氢氧化钠溶液，调节溶液pH在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：a.将化合物A溶解于第一溶剂中，在微通道反应器内经氧化剂1氧化得到化合物B；再加入还原剂淬灭反应，静置分层，弃去水相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，除去溶剂，干燥得固态化合物B；b.将固态化合物B溶解于第二溶剂中，经氧化剂2氧化得到化合物C；再加入还原剂淬灭反应，静置分层，弃去水相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，除去溶剂，得到白色固体，将白色固体溶解于乙酸乙酯中，柱层析分离，蒸馏除去乙酸乙酯，得固态化合物C；c.固态化合物C溶于第三溶剂中，经氧化反应转化为化合物D，再进行提纯干燥得固态化合物D；所述氧化反应是指：固态化合物C溶解于第三溶剂中，经氧化剂3或酶组分1氧化得到化合物D；d.固态化合物D溶于第三溶剂中，经还原反应转化为化合物E；再将得到的化合物E进行提纯干燥即可；所述还原反应是指：固态化合物D溶解于第三溶剂中，经还原剂1或酶组分2还原得到化合物E；其中，所述合成方法的反应过程如路线(I)所示：2.根据权利要求1所述的24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤a中，所述第一溶剂选自乙腈、酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂、氯代烷中的一种，所述第一溶剂与所述化合物A的体积重量比为3～50ml:1g；所述氧化剂1为氯气、次氯酸、次氯酸盐、次溴酸盐中的一种，或可通过简单反应获得的等价物中的一种或几种，所述氧化剂1与化合物A的摩尔比为1～2.5:1，所述氧化反应温度为
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10～50℃。3.根据权利要求1所述的24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤b中，所述第二溶剂选自乙腈、酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的任意一种，所述第二溶剂与化合物B的体积重量比为3～20ml:1g；所述氧化剂2为活泼非金属、高价金属氧化物及其酸或盐、过
氧化物、非金属氧化物的酸或盐中的任意一种或几种，所述氧化剂2与化合物B的摩尔比为1～3:1，所述氧化反应温度为5～40℃。4.根据权利要求1所述的24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤c中，所述第三溶剂选自酯类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂中的任意一种，所述第三溶剂与化合物C的体积重量比为5～20ml:1g。5.根据权利要求1所述的24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于，步骤c中，固态化合物C经氧化剂3氧化并提纯得到固态化合物D的具体步骤如下：将固态化合物C溶解于第三溶剂中，加入氧化剂3将化合物C氧化为化合物D；再加入还原剂淬灭反应，静置分层，弃去水相，用水洗涤有机相，真空蒸馏除去有机相中的水分，降温结晶，过滤干燥，得固态化合物D。6.根据权利要求5所述的24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：步骤c中，所述氧化剂3为活泼非金属、高价金属氧化物及其酸和盐，过氧化物、非金属氧化物的酸及盐中的任意一种，所述氧化剂3与化合物C的摩尔比为1～3:1，所述氧化反应温度为
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15～20℃。7.根据权利要求1所述的24
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去甲熊去氧胆酸的合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦和平，丁凯，张和平，刘涛，林志峰，凌芬娜，
申请(专利权)人：中山百灵生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：