包含四氢异喹啉化合物的药物组合物制造技术

本发明专利技术系关于在水性介质中自乳化、自微乳化或自纳米乳化的医药组合物，其包含化合物：2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含四氢异喹啉化合物的药物组合物


[0001]本专利技术系关于在水性介质中自乳化、自微乳化或自纳米乳化的医药组合物，其包含化合物2
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(2,2
‑
二氟
‑
丙基)
‑5‑
[1
‑
(2
‑
氟
‑6‑
甲基
‑
苯基)
‑
哌啶
‑4‑
基]‑7‑
(2
‑
三氟甲基
‑
苯甲基)
‑
2,4,5,7
‑
四氢
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
酮作为活性成份，该化合物在下文中亦被称作COMPOUND：
[0002]本专利技术进一步系关于一种结晶形式的呈游离碱形式的COMPOUND及其制备本专利技术组合物的用途。本专利技术进一步系关于本专利技术组合物用于预防/防治或治疗关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症的医药用途。

技术介绍

[0003]COMPOUND为BCS II类化合物，其logP为6.9(在辛醇/磷酸盐缓冲液生理盐水
‑
pH 7.4中量测)。PCT/EP2019/050372中描述COMPOUND(其为C5a受体调节剂)的制备及其医疗用途，尤其用于预防/防治或治疗关于与升高的C5a含量及/或C5aR活化相关的病原性事件的疾病及病症的医疗用途，所述疾病及病症诸如血管炎疾病或病症、涉及血管内微泡释放的炎症性疾病或病症、免疫复合体(IC)疾病或病症、神经退化性疾病或病症、补体相关的炎症性疾病或病症、大疱性疾病或病症、与缺血及/或缺血性再灌注损伤有关的疾病或病症、炎症性肠疾病或病症及自体免疫疾病或病症；以及由与人工表面接触所引起的接触过敏或发炎；增强的白血球及血小板活化(及其对组织的浸润)；与中毒或诸如外伤的损伤、出血、休克或包括移植的手术相关的病理性后遗症，此类后遗症包括多重器官衰竭(multiple organ failure；MOF)、败血性休克、中毒所致的休克或急性肺炎症性损伤；与胰岛素依赖型糖尿病相关的病理性后遗症；心肌梗塞或血栓；水肿或增大的毛细管渗透性；减少由心肺绕通及/或心脏麻痹诱导的冠状内皮细胞功能障碍；或癌症。
[0004]C5aR1(CD88)为属于视红紫质(rhodopsin)样家族的七跨膜结合G蛋白偶联受体(GPCR)，其基因位于染色体19上。其偶合至百日咳毒素敏感性Gialpha2、Gialpha3或百日咳毒素不敏感性Galpha16且引发若干下游信号传导路径。C5aR1表现于多种免疫细胞类型，包括单核细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞上。另外，其表现于多种其他细胞类型，包括肝细胞、肺细胞及内皮细胞、微神经胶质细胞、神经元及肾脏肾小球细胞上。存在多种经描述结合于C5aR的配位体。此等配位体包括C5a、C5adesArg及C5a+
1kDa。C5a为补体系统的中心效应分子，该补体系统自身为经进化以重要地补充抵抗入侵病原体的免疫系统的复杂酶级联，然而，大量证据展示无意的补体活化引起许多急性炎症性病症及自体免疫疾病(Ricklin,D.等人(2010)「Complement:a key system for immune surveillance and homeostasis.」Nat Immunol 11(9):785
‑
797)，且具体地在多种此等炎症性及自体免疫病症中已展示C5a升高。补体系统经由四种路径活化：经典路径，及除识别病原体或抗体复合体的初始识别及活化步骤以外类似于经典路径的甘露糖结合凝集素(mannose binding lectin；MBL)路径。藉由将自发活化的补体C3蛋白(C3b片段)结合至病原体表面来活化替代路径。此等三种路径皆使得最终形成C3转化酶，此为3种路径会合的点(Guo,R.F.及P.A.Ward(2005)Annu Rev Immunol 23:821
‑
852)。随后，C3转化酶连同产生膜攻击复合体所需的其他补体蛋白使得形成过敏毒素C3a及C5a。第四路径(外来路径)涉及血浆蛋白酶(例如，弹性蛋白酶、凝血酶)，其直接作用于C3或C5，使得随后产生C3a及C5a。过敏毒素C5a部分地经由增强细胞黏附分子表现、释放基于颗粒的酶、延迟或增强细胞凋亡、噬菌作用、氧化爆发、组胺分泌及释放以及趋化性而引起先天及适应系统的炎症性细胞的募集及活化。另外，其引发其他促炎性介体，诸如TNF
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a、IL
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1、IL
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6、IL
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8、前列腺素及白三烯的释放(N.S.Merle等人(2015)「Complement System Part II:Role in Immunity.」Front Immunol 6:257)、内皮细胞的活化及可引起最终可能发生血栓性微血管病变的事件的血管渗透性。因此，C5a表示在免疫反应期间产生的最强炎症性分子中的一者，且由于其基础生物学，因此其潜在地与极广泛范围的病理学有关(Janeway's Immunobiology,第8版(2012),Kenneth Murphy,Garland Science,第48
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72页)。
[0005]C5a为免疫系统的中心且因而在发炎及组织损伤的关键方面中十分重要。另外，文献中相当多的实验证据暗示在多种疾病及病症，具体的自体免疫及炎症性疾病及病症中，C5a的含量增加(Ricklin,D.等人(2010)Nat Immunol 11(9):785
‑
797)。
[0006]大量关于C5a及其受体C5aR在促成血管炎疾病方面的证据表明C5a含量升高且引起白血球迁移及后续发炎，此情况接着引起血管壁的最终损坏(Charles J.等人(2013)Semin Nephrol 33(6):557
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564；Vasculitis,第2版(2008),Ball及Bridges编,Oxford University Press,第47
‑
53页；Huang,Y.M.等人(2015)Arthritis Rheumatol 67(10):2780
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2790；Kallenberg,C.G.及P.Heeringa(2015)Mol Immunol 68(1):53
‑
56)。用C5aR拮抗剂抑制C5aR有效改善小鼠中表现人类C5a受体的抗髓过氧化酶(MPO)诱导的NCGN(Xiao,H.等人(2014)J Am Soc Nephrol 25(2):225
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231)且已证实在患有抗嗜中性粒细胞细胞质抗体(anti
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neutrophil cytoplasmic antibody；ANCA)相关血管炎的患者的II期试验中有效(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种医药组合物，其为自乳化药物递送系统(SEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)；该医药组合物包含化合物2
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(2,2
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二氟
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丙基)
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[1
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(2
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氟
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甲基
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苯基)
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哌啶
‑4‑
基]
‑7‑
(2
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三氟甲基
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苯甲基)
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2,4,5,7
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四氢
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
‑6‑
酮：其中该化合物呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式；其中该医药组合物包含赋形剂的混合物，所述赋形剂的混合物包含一或多种亲脂性赋形剂；一或多种亲水性表面活性剂；及视情况选用的一或多种亲水性共溶剂。2.如权利要求1的医药组合物，其包含化合物2
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(2,2
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二氟
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丙基)
‑5‑
[1
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(2
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氟
‑6‑
甲基
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苯基)
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哌啶
‑4‑
基]
‑7‑
(2
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三氟甲基
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苯甲基)
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2,4,5,7
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四氢
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
‑6‑
酮：其中该化合物呈游离碱形式或呈医药学上可接受的盐形式；及赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：总计约20至50ww％的一或多种亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂独立地选自疏水性表面活性剂，其选自1,2
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丙二醇中长链单
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脂肪酸酯及甘油中长链单
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/二
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脂肪酸酯；及/或油类赋形剂，其选自中长链三酸甘油酯油及1,2
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丙二醇中长链二
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脂肪酸酯；总计约30至80ww％的一或多种亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂独立地选自聚乙二醇衍生的长链脂质及聚乙二醇衍生的甘油中长链单
‑
/二
‑
脂肪酸酯；及总计约0至25ww％的一或多种亲水性共溶剂；
其中该赋形剂的混合物的总ww％为100。3.如权利要求1的医药组合物，其包含总量约0.05至5ww％的呈游离碱形式的2
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(2,2
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二氟
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丙基)
‑5‑
[1
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(2
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氟
‑6‑
甲基
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苯基)
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哌啶
‑4‑
基]
‑7‑
(2
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三氟甲基
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苯甲基)
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2,4,5,7
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四氢
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
‑6‑
酮；及总量至少约80ww％的赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2
‑
丙二醇中长链单
‑
脂肪酸酯；总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油；及总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2
‑
丙二醇中长链单
‑
脂肪酸酯；总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油；及总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2
‑
丙二醇中长链单
‑
脂肪酸酯；总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的甘油中长链单
‑
/二
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脂肪酸酯；及总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为甘油中长链三
‑
脂肪酸酯；总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油；及总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为甘油中长链三
‑
脂肪酸酯；总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油；及总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；或总计约20至50ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2
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丙二醇中长链二
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脂肪酸酯；总计约30至80ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的蓖麻油；及总计约0至25ww％的一种或两种亲水性共溶剂；其中该赋形剂的混合物的总ww％为100；及其中该医药组合物的总ww％为100。4.如权利要求1的医药组合物，其包含总量约0.075至4.5ww％的呈游离碱形式的2
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(2,2
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二氟
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丙基)
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[1
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(2
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氟
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甲基
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苯基)
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哌啶
‑4‑
基]
‑7‑
(2
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三氟甲基
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苯甲基)
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2,4,5,7
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四氢
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
‑6‑
酮；及总量至少约80ww％的赋形剂的混合物，其中该赋形剂的混合物包含：
总计约20至40ww％的亲脂性赋形剂，其中该亲脂性赋形剂为1,2
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丙二醇中长链单
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脂肪酸酯；总计约40至70ww％的亲水性表面活性剂，其中该亲水性表面活性剂为聚乙二醇衍生的氢化蓖麻油；...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：