具有大环结构的含氟并杂环衍生物的应用制造技术

本发明专利技术涉及具有大环结构的含氟并杂环衍生物的应用。本申请涉及式(I)化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的用途。关疾病的药物中的用途。关疾病的药物中的用途。关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
具有大环结构的含氟并杂环衍生物的应用
[0001]本申请是以CN申请号为202010820363.5，申请日为2020年8月14日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。


[0002]本申请涉及具有大环结构的含氟并杂环衍生物在治疗疾病中的应用，具体涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的用途、在治疗RET相关疾病中的应用。

技术介绍

[0003]原癌基因RET(Rearranged during Transfection)负责编码受体酪氨酸激酶RET蛋白。该激酶属于跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。RET的生理配体属于神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNFs)家族。RET的激活是由生长因子受体α1/2/3/4(GFRα1/2/3/4)四个受体和GDNFs四个配体之间的相互作用来完成，GFRα能特异性地结合GDNFs家族成员，促进RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态，从而激活与细胞增殖，迁移和分化有关的下游信号通路，主要包括Ras/Raf/MEK/ERK
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MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路以及其他通路(PLC
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γ通路、JAK
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STAT通路)等(Matti S.Airaksinen.Mol Cell Neurosci.1999.13(313
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325))。在正常情况下，受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织中起维护作用，但当RET基因出现变异时，其受体酪氨酸激酶活性会异常激活，从而驱动肿瘤的发生，并维持肿瘤的增殖和生存。
[0004]在多种肿瘤中观察到RET基因变异，RET的异常激活是大量实体瘤中肿瘤生长和增殖的关键驱动因素。约有1％～2％的非小细胞肺癌患者、65％髓样甲状腺癌、10％～20％乳头状甲状腺癌患者发生RET突变或融合，在其它癌症中，RET变异总体平均发生率小于1％。致癌性的RET阳性变异约占RET总体变异的71.6％。常见的RET变异包括突变(38.6％)、融合(30.7％)、扩增(25％)、重排(3.4％)、拷贝数增加(1.1％)和拷贝数减少(1.1％)(Shumei Kato.Clin Cancer Res.2018.23(8))。在临床前和临床研究中表明，RET抑制剂能显著抑制RET基因融合和突变的肿瘤细胞增殖。
[0005]目前RET抑制剂主要分为两类，一类是靶向RET小分子抑制剂，包括LOXO
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292和BLU
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667等，是目前RET抑制剂的研究重点；另一类是多激酶抑制剂，这类抑制剂具有RET抑制活性。FDA于2020年5月批准LOXO
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292(Selpercatinib)上市，用于治疗RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者、晚期或转移性的RET突变的甲状腺髓样癌患者以及晚期或转移性的RET融合基因阳性的甲状腺癌患者，是第一个上市的RET抑制剂。另一个RET抑制剂BLU
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667目前已向FDA进行了NDA申请，用于治疗局部晚期或转移性RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者。此外，还有其他一些RET小分子抑制剂临床前在研。
[0006]作为原癌基因，RET的阳性突变或融合在非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺癌等肿瘤的增殖及生长中发挥关键作用。越来越多的研究表明，RET抑制剂可有效抑制RET融合或突变的恶性肿瘤体内增殖，并且在临床上有较高的疾病缓解率，是不分癌种的有效治
疗靶点。

技术实现思路

[0007]本申请提供式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的用途，
[0008][0009]本申请还提供式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗RET相关疾病。
[0010]本申请还提供一种治疗RET相关疾病的方法，包括给有需要的受试者施用有效量的式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0011]本申请还提供一种用于治疗RET相关疾病的组合物，其中包含式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，任选地还包含药学可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，所述的组合物中，式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以治疗RET相关疾病的有效量存在。
[0012]本申请还提供一种用于治疗RET相关疾病的药物，其中包含式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，任选地还包含药学可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，所述的组合物中，式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以治疗RET相关疾病的有效量存在。
[0013]在某些实施方案中，所述式(I)化合物为式(Ia)所示的化合物。
[0014][0015]在某些实施方案中，所述式(I)化合物为式(Ib)所示的化合物。
[0016][0017]在某些实施方案中，所述RET相关疾病是RET基因或RET激酶蛋白的表达、活性或水平调节异常相关的疾病。
[0018]在某些实施方案中，所述RET相关疾病是RET基因或RET激酶蛋白突变相关的疾病。在某些实施方案中，所述RET基因或RET激酶蛋白突变包含一个或多个位点上的突变。
[0019]在某些实施方案中，所述RET相关疾病是RET融合基因相关的疾病。
[0020]在某些实施方案中，所述RET融合基因选自：BCR
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RET、CLIP1
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RET、KIF5B
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RET、CCDC6
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RET、NCOA4
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RET、TRIM33
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RET、ERC1
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RET、FGFR1OP
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RET、RET
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MBD1、RET
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RAB6IP2、RET
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PRKAR1A、RET
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TRIM24、RET
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GOLGA5、HOOK3
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RET、KTN1
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RET、TRIM27
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RET、AKAP13
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RET、FKBP15
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RET、SPECC1L
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RET、TBL1XR1
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RET、CEP55
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RET、CUX1
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RET、KIAA1468
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RET、RFG8
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RET、ACBD5
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RET、PTC1ex9
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RET、MYH13
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RET、PIBF1
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RET、KIAA1217
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RET、MPRIP
‑
RET、HRH本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RET相关疾病的药物中的用途，2.权利要求1的用途，其中所述式(I)化合物为式(Ia)所示的化合物，3.权利要求1的用途，其中所述式(I)化合物为式(Ib)所示的化合物，4.权利要求1，其中所述RET相关疾病是RET基因或RET激酶蛋白的表达、活性或水平调节异常相关的疾病。5.权利要求1的用途，其中所述RET相关疾病是RET基因或RET激酶蛋白突变相关的疾病或RET融合基因相关的疾病，优选地，所述RET基因或RET激酶蛋白突变包含一个或多个位点上的突变。6.权利要求5的用途，其中所述RET融合基因选自：BCR
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RET、CLIP1
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RET、KIF5B
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RET、CCDC6
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RET、NCOA4
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RET、TRIM33
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RET、ERC1
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RET、FGFR1OP
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RET、RET
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MBD1、RET
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RAB6IP2、RET
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PRKAR1A、RET
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TRIM24、RET
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GOLGA5、HOOK3
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RET、KTN1
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RET、TRIM27
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RET、AKAP13
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RET、FKBP15
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RET、SPECC1L
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RET、TBL1XR1
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RET、CEP55
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RET、CUX1
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RET、KIAA1468
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RET、RFG8
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RET、ACBD5
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RET、PTC1ex9
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RET、MYH13
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RET、PIBF1
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RET、KIAA1217
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RET、MPRIP
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RET、HRH4
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RET、Ria
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RET、RET
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PTC4、FRMD4A
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RET、SQSTM1
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RET、AFAP1L2
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RET、PPFIBP2
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RET、EML4
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RET、PARD3
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RET、MYH10
‑
RET、HTIF1
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RET、AFAP1
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RET、RASGEF1A
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RET、TEL
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RET、RUFY1
‑
RET、UEVLD
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RET、DLG5
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RET、FOXP4
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RET、OFLM4
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RET、RRBP...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志勇，张晓东，张德伟，阳安乐，黄浩喜，何权鸿，陈垌珲，唐军，
申请(专利权)人：赛诺哈勃药业成都有限公司，
类型：发明
国别省市：