一种齐墩果烷型三萜酸与其组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种齐墩果烷型三萜酸与其组合物及其制备方法和应用，本发明专利技术中所述齐墩果烷型三萜酸是从篦齿虎耳草（拉丁名：Saxifraga.umbellulata var.pectinata）的具有保肝作用的有效部位

【技术实现步骤摘要】
一种齐墩果烷型三萜酸与其组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体是涉及一种齐墩果烷型三帖酸与其组合物，以及从篦齿虎耳草中提取分离制备上述齐墩果烷型三帖酸与其组合物的制备方法，以及其在预防/治疗消化系统中胆汁酸代谢紊乱相关疾病中的应用，如胆汁淤积性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、非酒精性脂肪性肝病以及相关的癌症如肝癌、胆管癌、肝胆管癌、结肠癌及胃腺癌等。

技术介绍

[0002]我国是一个“肝病大国”，如病毒性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等，各种肝胆疾病可进一步恶化导致纤维化、肝胆硬化甚至癌症，如肝癌、胆管癌、胃腺癌和结肠癌等。流行病学显示，我国由于肝炎和肝硬化的患者众多，致使肝癌在我国的发病率和病死率均高于世界平均水平，全世界50%以上的原发性肝癌发生在我国，每年约23万人死于肝癌，位列我国癌症病死率第二位。治疗上述疾病的保肝利胆药物很多，如基础代谢类药物、肝细胞膜保护剂、解毒护肝药、降酶药、利胆退黄药、非特异性抗炎药等，但依然缺乏特效药物。肝胆炎症及诱发疾病的发病机制十分复杂，其发生、发展、转移和复是多基因参与、多因素影响。多阶段发展的复杂网络调控，与多种基因的突变、多个细胞信号传导通路的异常密切相关。核受体尤其是异二聚体型核受体是调控复杂基因网络的细胞转录因子。目前在肝胆炎症及消化系统癌症尤其是肝癌治疗药物研究方面已成为重要的靶标研究热点。FXR作为胆汁酸的异二聚体型核受体，在胆固醇代谢、胆酸代谢、脂代谢、糖代谢、肝脏的正常生理功能和肝脏保护中发挥着重要的作用。FXR在肝脏或肠中被激活或抑制后后，可激活或抑制体内FXR信号通路中相关受体，从而影响体内胆汁酸的合成，分泌，摄入，排泄等环节，从而调节胆汁酸的代谢，维持体内胆汁酸稳态，对肝脏起到保护作用。大量的药理学研究表明FXR激动剂对于肝脏相关疾病有着很好的治疗作用，如胆汁淤积、胆石症、肝脏损伤和手术切除后的再生、非酒精性脂肪肝（NAFLD)和肝硬化。FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）已于2016年通过FDA认证用于治疗原发性胆汁性肝硬化，而且已继续进行开展用于治疗非酒精性脂肪肝的临床试验。有报道称慢性炎症和胆汁淤积可能是肝癌、胆管癌等恶性肿瘤形成的两大环节。FXR在肿瘤细胞中表达程度的差异可能是影响血清总胆汁酸浓度的重要原因，进而在不同侵袭性肝癌中调节胆汁酸代谢而发挥作用。激活FXR可抑制白细胞介素
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6（IL
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6）、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、核因子
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κB（NF
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κB）、环氧化酶
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2（COX
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2）等多种炎症因子的表达，而这些都是促癌生长的重要因素。在肝癌中，活化FXR可降低NF
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κB 的活性，调控相关抑癌基因的表达，抑制肝癌细胞增殖，促进肝癌细胞凋亡; 结肠癌中，缺失FXR提高慢性结肠炎小鼠模型的癌变率，激活FXR 还可降低该模型小鼠肠道上皮的增生及炎症，FXR的缺失会增加肠异型增生的发生率并起到促癌作用，活化FXR 对结肠肿瘤细胞的生长有抑制作用。新近发现，喂食了牛黄胆酸钠的小鼠表现出回肠SHP的高表达，以及FGF15和IBABP等其他FXR依赖基因；胆管上皮癌的发生与胆管慢性炎症和胆汁淤积这两大危险因子密切相关，胆管上皮癌的易感性可
部分归结于单元型ATP8B1( FIC1)，而在患癌病人中，V444A的表达有着相同的趋势，有可能在基因层面上，FXR可通过影响ABCB11 ( BSEP ) 和ATP8B1 ( FIC1) 而参与肿瘤的发生与发展；胃十二指肠之间的胆汁反流不仅造成炎症，还是胃食管癌的危险因子。FXR可增加胃上皮细胞对炎症介导损害的抵抗力，并且也由此对胃癌起到一定抑制作用，核受体在肿瘤不同阶段表达不同，FXR 可以将Barret's 食管癌中没有恶性增生的情况从腺癌和恶性增生中区分出来，在PXR 的配合下，还可将高度恶化增生从低度恶化增生和没有恶化增生这两种情况中区分出来。
[0003]篦齿虎耳草Saxifraga. umbellulata var. pectinata为藏药“蒂达”的主要基原植物之一，主要分布在西藏地区。“蒂达”是藏医药中治疗肝胆类疾病的一类药物的总称。据藏医药经典著作《晶珠本草》记载：“蒂达可清热，治胆病、血病等赤巴病症状”。“赤巴”系藏医学理论中与消化系统密切相关的维持人体正常生命活动的三大因素之一，现代各种肝胆类疾病症状与藏医临床上的“赤巴病”症状相似。篦齿虎耳草的现代研究报道较少，只有少量的化学成分研究报道，主要为黄酮类、姜黄素类和酚酸类成分，而与其临床应用相关的保肝利胆的活性研究几乎没有。笔者在前期活性筛选中，篦齿虎耳草的乙醇总提取物对ANIT诱导的小鼠急性肝内胆汁淤积型肝损伤以及四氯化碳诱导的小鼠急性化学性肝损伤都具有很好的抵抗作用。因此，本专利技术从该活性提取物中分离制备获得齐墩果烷型三帖酸类化合物，经CA数据库网络版Scifinder数据库检索，其中的虎耳草酸Saxifragic acid为新化合物，在现有技术中都没有涉及从篦齿虎耳草中分离得到的具有预防/治疗肝胆炎症疾病及相关癌症作用的该类化合物的化学结构、药理学数据及其制备方法。

技术实现思路

[0004]针对上述现有
技术介绍
中存在的缺陷，本专利技术的有如下几个目的。
[0005]目的1：在于提供一种从篦齿虎耳草中提取分离的预防/治疗肝胆炎症疾病及相关癌症的齐墩果烷型三帖酸类化合物。
[0006]目的2：是提供一种含有治疗有效量的上述齐墩果烷型三帖酸类化合物的药物组合物。
[0007]目的3：是提供一种从篦齿虎耳草中提取和分离上述齐墩果烷型三帖酸类化合物与其药物组合物的制备方法。
[0008]目的4：是提供上述齐墩果烷型三帖酸类化合物与其组合物在制备预防/治疗肝胆炎症疾病及相关癌症中的应用。
[0009]上述的齐墩果烷型三帖酸类化合物在制备预防/治疗肝胆炎症疾病及相关癌症中的应用为胆汁酸核受体
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法尼醇X受体（FXR）信号通路相关受体的激动剂或抑制剂以及肝癌、胆管癌、结肠癌和胃腺癌等癌细胞增殖的抑制剂。
[0010]实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术的化合物为从篦齿虎耳草中分离制备的一类齐墩果烷型三帖酸类化合物，其具有如下结构式Ⅰ（虎耳草酸：Saxifragic acid）和式Ⅱ（去乙酰基虎耳草酸）所示的结构：
。
[0011]本专利技术提供了上述预防 / 治疗肝胆炎症疾病及相关癌症的药物的单一或组合物来源的篦齿虎耳草活性部位提取物，该活性部位提取物通过如下步骤制得， (a) 用醇、水或其混合物浸泡、渗漉或者回流提取篦齿虎耳草样品，过滤后得到提取液；其中所述的醇为甲醇或乙醇；(b) 将得到的提取液中的溶剂蒸发形成流浸膏；(c) 将水加入到该流浸膏中，得到总提取物的水混悬液；(d) 用石油醚、类石油醚小极性溶剂或其混合物对上述混悬液进行液液萃取，得到石油醚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种下式I所示的齐墩果烷型三萜酸（Saxifragic acid）或其药学上可接受的酯、氘代物、
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C标记物、溶剂化物、代谢产物或前药，。2.一种如权利要求1所述化合物与其组合物的植物分离制备方法，其特征是该方法包括：用醇、水或其混合物浸泡、渗漉或者回流提取篦齿虎耳草样品，过滤后得到提取液，其中所述的醇为甲醇或乙醇；将得到的提取液中的溶剂蒸发形成流浸膏；将水加入到该流浸膏中，得到总提取物的水混悬液；石油醚、类石油醚小极性溶剂或其混合物对上述混悬液进行液液萃取，得到石油醚、类石油醚小极性溶剂或其混合物的萃取物SU
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PE部位；将上述所得活性部位提取物PE部位用硅胶H柱进行柱层析，依次用体积比为50∶1、40∶1、20∶1、10∶ 1、1:1的氯仿∶甲醇混合溶剂体洗脱，通过TLC 板检测，根据TLC板显示，将相似组分合并并浓缩，根据Rf 值在0.6 ～ 0.2 之间从大到小获得1～9九个组分；采用UPLC
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MS导向分离出含514分子量的上述组分，用氯仿∶甲醇（20:1，V:V）混合溶剂溶解，放置进行重结晶操作，将结晶滤出即得虎耳草酸；采用UPLC
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MS导向分离出含472分子量的上述组分用氯仿∶甲醇（20:1，V:V）混合溶剂溶解，放置进行重结晶操作，将结晶滤出即得去乙酰基虎耳草酸，所述去乙酰基虎耳草酸结构如下式Ⅱ所示；。3.一种具有预防/治疗消化系统中胆汁酸代谢相关疾病如胆汁淤积性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、非酒精性肝炎以及相关的癌症如肝癌，胆管癌，肝胆管癌、结肠癌及胃腺癌等的药物组合物，其特征是，所述的组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋伟，钟国跃，任刚，魏荣锐，阿都莫子力，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：