靶向PPARγ的甘草次酸类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了靶向PPARγ的甘草次酸类衍生物及其制备方法和用途，涉及含甘草次酸骨架的PPARγ激动剂。靶向PPARγ的甘草次酸类衍生物，其结构式如式I所示。本发明专利技术的含有肉桂酸结构的甘草次酸衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，且所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，适合工业化生产，是一类具有巨大潜力的药品。是一类具有巨大潜力的药品。是一类具有巨大潜力的药品。

【技术实现步骤摘要】
靶向PPAR
γ
的甘草次酸类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及含甘草次酸骨架的PPARγ激动剂，具体涉及靶向PPARγ的甘草次酸类衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，GA)是一种从传统中草药甘草的根茎提取出来的五环三萜类化合物，主要以18
‑
β
‑
甘草次酸为主。通过不断的研究发现甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏、降血脂、促进胰岛素吸收等多方面的作用。但是甘草次酸本身对肿瘤的抑制作用非常微弱。
[0003]授权公告号为CN108558986B的申请专利公开了含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途，其通过将哌嗪环引入甘草次酸的C3位，可以增强甘草次酸的各类生物活性。同时其专利技术甘草次酸衍生物的苯基哌嗪取代基能够有效地和PPARγ的H12螺旋形成的活性口袋约束腔结合，起到类似于“船锚”的作用，把分子锚定在PPARγ上；甘草次酸的主体骨架则位于约束腔的开口附近，可以形成强有力的氢键来增强小分子与PPARγ结合的稳定性；甘草次酸30位羧基被甲酯取代后能够延伸到PPARγ的H12螺旋约束腔的后侧，进一步增强与PPARγ的亲和性，起到良好的抗肿瘤作用。
[0004]公开号为CN110551169A的申请专利公开了甘草次酸类衍生物及其制备方法和用途，通过乙酯结构将甘草次酸的C3位与5
’‑
羟基黄酮结构的5
’‑
羟基相连接，可以增强甘草次酸的各类生物活性。其专利技术的含黄酮结构的甘草次酸衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，并适合工业化生产。
[0005]近年来从天然植物中寻找具有抗肿瘤作用的生物活性物质来预防和治疗癌症已成为国内外研究的热点。甘草次酸及其衍生物可以靶向过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，这一发现打开了对抗与不良预后相关癌症的新途径，即显示出对促细胞凋亡刺激的各种水平的抗性癌症。然而针对PPARγ靶标对甘草次酸及其衍生物进行的结构改造，虽然都表现出了一定的活性，但是仍有不足之处。作用机制不明确，衍生物的毒性也没有得到进一步的改善。特别重要的是由于数量及结构的有限性，缺乏系统的构效关系研究。究其主要原因是PPARγ结构复杂，没有从PPARγ结构出发确定肿瘤标志物的部位特异性，从而无法精确设计分子。因此，以PPARγ结构明确部位为靶点，阐明PPARγ与小分子抑制剂的结合模式，提高特异性的彼此识别，设计合成高效的甘草次酸衍生物是我们研究的关键性探索方向。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是将甘草次酸类化合物的分子结构与计算模拟及活性结果数据相结合，借助计算软件，设计新型靶向PPARγ的激动剂，对癌细胞具有明显的抑制作用；本专利技术同时提供了含肉桂酸结构的甘草次酸衍生物的制备方法，并且提供的方法科学合理、简单易行，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。
[0007]PPARγ激动剂不仅仅在Ⅱ型糖尿病等传统代谢疾病方面具有显著疗效，在肿瘤细胞抑制和癌症疾病方面的治疗中也具有重要作用。当配体激活PPARγ蛋白后，可以抑制肝、胰腺、胆道、口腔、肺、宫颈、乳腺、卵巢、食道、胃和结肠、直肠等部位肿瘤细胞的生长。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]本专利技术所述的含肉桂酸结构的甘草次酸衍生物，其设计思路是：从Protein Data Bank(RSCB PDB)网站获得PPARγ晶体结构，选取代表性PPARγ激动剂，利用Discovery studio 4.5软件进行分类和校正，建立训练集数据库。并将这些小分子激动剂用Schrodinger'Canvas分解片段，分析计算3D药效团指纹、表面极化面积比、扭转能和电子势能等各种参数，筛选出活性骨架。进而将活性骨架与PPARγ蛋白晶体复合物中的活性位点进行模拟对接，最后构建3D
‑
QSAR模型进行分子模拟计算打分，结合生物电子等排体理论、类同合成法及天然生物甘草次酸等先导设计方法，最终筛选出潜在的基于PPARγ的激动剂，即一种靶向PPARγ的甘草次酸类衍生物，其结构式如式I所示：
[0010][0011]其中，R是H原子或者R为H原子被单取代、双取代、三取代、四取代或五取代，且R选自卤素、甲基、甲氧基、硝基、卤素取代的甲基和卤素取代的甲氧基。其中卤素取代的甲基和卤素取代的甲氧基包括1、2、3卤素取代，其中卤素为氯、溴、氟或碘。
[0012]优选的，R为单取代、双取代或三取代。
[0013]具体的，所述结构式中R为2
‑
甲基、3
‑
甲基、4
‑
甲基、2
‑
硝基、3
‑
硝基、4
‑
硝基、2
‑
氟、3
‑
氟、4
‑
氟、2
‑
氯、3
‑
氯、4
‑
氯、2
‑
溴、3
‑
溴、4
‑
溴、2,3
‑
二甲氧基、2,4
‑
二甲氧基、2,5
‑
二甲氧基、2,6
‑
二甲氧基、3,4
‑
二甲氧基、3,5
‑
二甲氧基、3,6
‑
二甲氧基、2,3
‑
二氯、2,4
‑
二氯、2,5
‑
二氯、2,6
‑
二氯、3,4
‑
二氯、3,5
‑
二氯、3,6
‑
二氯、2,3
‑
二溴、2,4
‑
二溴、2,5
‑
二溴、2,6
‑
二溴、3,4
‑
二溴、3,5
‑
二溴、3,6
‑
二溴、2,3
‑
二氟、2,4
‑
二氟、2,5
‑
二氟、2,6
‑
二氟、3,4
‑
二氟、3,5
‑
二氟、3,6
‑
二氟、2,3
‑
二甲基、2,4
‑
二甲基、2,5
‑
二甲基、2,6
‑
二甲基、3,4
‑
二甲基、3,5
‑
二甲基、3,6
‑
二甲基、2,3
‑
二硝基、2,4
‑
二硝基、2,5
‑
二硝基、2,6
‑
二硝基、3,4
‑
二硝基、3,5
‑
二硝基、3,6
‑
二硝基、2,3,4
‑
三氯、2,3,4
‑
三氟、2,3,4
‑
三溴、2,3,4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向PPARγ的甘草次酸类衍生物，其结构式如式I所示：其中，R是H原子或者R为H原子被单取代、双取代、三取代、四取代或五取代，且R选自卤素、甲基、甲氧基、硝基、卤素取代的甲基和卤素取代的甲氧基。2.如权利要求1所述的甘草次酸类衍生物，其特征在于，R为单取代、双取代或三取代。3.如权利要求2所述的甘草次酸类衍生物，其特征在于，所述R为2
‑
甲基、3
‑
甲基、4
‑
甲基、2
‑
硝基、3
‑
硝基、4
‑
硝基、2
‑
氟、3
‑
氟、4
‑
氟、2
‑
氯、3
‑
氯、4
‑
氯、2
‑
溴、3
‑
溴、4
‑
溴、2,3
‑
二甲氧基、2,4
‑
二甲氧基、2,5
‑
二甲氧基、2,6
‑
二甲氧基、3,4
‑
二甲氧基、3,5
‑
二甲氧基、3,6
‑
二甲氧基、2,3
‑
二氯、2,4
‑
二氯、2,5
‑
二氯、2,6
‑
二氯、3,4
‑
二氯、3,5
‑
二氯、3,6
‑
二氯、2,3
‑
二溴、2,4
‑
二溴、2,5
‑
二溴、2,6
‑
二溴、3,4
‑
二溴、3,5
‑
二溴、3,6
‑
二溴、2,3
‑
二氟、2,4
‑
二氟、2,5
‑
二氟、2,6
‑
二氟、3,4
‑
二氟、3,5
‑
二氟、3,6
‑
二氟、2,3
‑
二甲基、2,4
‑
二甲基、2,5
‑
二甲基、2,6
‑
二甲基、3,4
‑
二甲基、3,5
‑
二甲基、3,6
‑
二甲基、2,3
‑
二硝基、2,4
‑
二硝基、2,5
‑
二硝基、2,6...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙娟，张邑衡，方泽瑜，吴元锋，宋新杰，张尧，黄娟，
申请(专利权)人：浙江科技学院，
类型：发明
国别省市：