一种2,4-二氯氟苯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2,4

【技术实现步骤摘要】
一种2,4
‑
二氯氟苯的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种2,4
‑
二氯氟苯的合成方法。

技术介绍

[0002]2,4
‑
二氯氟苯是合成新型抗菌剂氟喹诺酮类药物的重要中间体，主要用于合成环丙氟哌酸和甲氟哌酸等，是用于制抗精神病特效药三氟哌啶醇、三氟哌丁苯、五氟利多、喹诺酮类药物环丙沙星、恩诺沙星等产品的主要原材料，同时还用于农药杀虫剂和杀卵剂及塑料、树脂的鉴定。
[0003]2,4
‑
二氯氟苯的合成路线较多，按主原料的不同，可分为如下几条工艺线：专利CN104496824B公开了一种由3
‑
氯
‑4‑
氟硝基苯经氯化得到2,4
‑
二氯氟苯的方法，该方法为目前工业主流生产工艺，但该方法反应条件苛刻，需要200℃以上高温且需以氯气取代硝基，危险系数高；同时，产生危险系数更大污染更大的硝酰氯尾气，反应的难度和尾气的处理，是制约该生产路线发展的主要因素。
[0004]专利CN108911944A公开了一种利用2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮为原料，将原料放入溶剂中，溶剂选自以下的一种：环丁砜、甲酸和乙酸，溶剂的用量为1g:1～5mL；在铜盐的催化下氧气氧化反应得到2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯甲酸；然后将2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮在催化剂DBU和铜盐存在下，经脱羧得到2,4
‑
二氯氟苯。该工艺以2,4
‑
二氯氟苯傅克乙酰化过程的副产为原料，经过繁琐的步骤重新做回2,4
‑
二氯氟苯，但因为原料产量很低；反应流程冗长，反应收率低；反应条件苛刻，所用物料污染大；所以并不存在工业化价值。
[0005]专利CN109851471A公开了以1,2,4
‑
三氯苯为原料，以杯
‑
芳烃和三羟甲基丙烷硼酸酯复合物为相转移催化剂，以喷雾干燥氟化钾为氟化剂，一步生成2,4
‑
二氯氟苯的方法；该方法催化剂来源少、价格高，且因为氯取代基对邻对位的共轭作用，导致氟取代氯的难度大大增加，且因为定位作用，该氟化反应的选择性较差，产生大量不期待的副产物。
[0006]专利CN108821939A公开了一种环丙沙星中间体2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，具体涉及药物中间体
，具体步骤为：对2,4
‑
二氯苯胺盐酸盐和盐酸进行搅拌，搅拌成浆状物，再进行冷却；将亚硝酸钠溶于温水中，冷冻至0℃备用，硼酸加入到40%氢氟酸中，冷冻至0℃备用；向浆状物中加碎冰，将亚硝酸钠溶液倒入，充分搅拌，反应物过滤，冷却滤液至0℃,倒入氟硼酸溶液，析出白色结晶氟硼酸重氮盐，搅拌，滤出晶体后风干得粗产品；将氟硼酸重氮盐加热、融化、分解，保持平稳沸腾0.5h后水洗，常压蒸馏得橙黄色馏出物,干燥后分馏,收集一定温度馏分,得2,4
‑
二氯氟苯；但是该反应经重氮化桑德迈尔反应，反应过程需要用到亚硝酸钠、硼酸等物质，同时反应流程冗长，产生三废多，收率低。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，该方法以氟化氢为溶剂，2，4
‑
二氯苯胺为原料直接加压氟化得到2,4
‑
二氯氟苯，该合成方法简单，原料来源广，生成的副产氟化铵经硫酸回收处理后又可以生成氟化氢作为溶剂继续使用，同时生成的硫酸铵盐可以做
副产使用，整个过程无固废液废，选择性高，环境友好。
[0008]为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，以氟化氢为溶剂，2,4
‑
二氯苯胺为原料，并加入微量的水来促进反应的进行，首先氟化氢在微量水存在下电离出少量的H
+
，H
+
与2,4
‑
二氯苯胺结合生成带正电的中间体，然后中间体与氟化氢进行取代反应生成了氨和2,4
‑
二氯氟苯，同时脱掉H
+
，氨与氟化氢反应生成氟化铵盐，H
+
继续催化第一步反应。
[0009]一种2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，包括氟化反应和原料回收。
[0010]所述氟化反应，将2,4
‑
二氯苯胺和水加入反应釜后，然后在冰浴下加入氟化氢，然后合釜，缓慢升温至反应温度为153
‑
198℃，控制升温时间为1h，然后保温12h后，降温至50℃，释放多余氟化氢，并将氟化氢冷却液化后重新用作反应。
[0011]优选地，所述氟化反应的反应温度为188℃。
[0012]所述氟化反应中2,4
‑
二氯苯胺和氟化氢的摩尔比为1:3
‑
10。
[0013]优选地，所述氟化反应中2,4
‑
二氯苯胺和氟化氢的摩尔比为1:5。
[0014]所述氟化反应中水和2,4
‑
二氯苯胺的质量比为0.1
‑
0.5:100。
[0015]优选地，所述氟化反应中水和2,4
‑
二氯苯胺的质量比为0.2
‑
0.3:100。
[0016]所述原料回收，将剩余料液加入水溶解、分层，分离出水层后向水层中滴加硫酸进行氟化氢的回收，将有机层进行上塔精馏，收集172
‑
174℃区间为产品2，4
‑
二氯氟苯，然后将收集完2，4
‑
二氯氟苯后的料液进行减压蒸馏，在0.098MPa真空度下收集134
‑
136℃馏分为剩余原料2,4
‑
二氯苯胺。
[0017]所述氟化反应中氟化氢与原料回收中水的质量比为1.2
‑
4：1。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术的2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，以氟化氢为溶剂，2，4
‑
二氯苯胺为原料直接加压氟化得到2,4
‑
二氯氟苯，该路线解决了原有氟氯硝基苯氯化路线中反应条件苛刻、产生高危高污染硝酰氯尾气的弊端，也解决了原有重氮化路线中路线冗长、三废多的弊端，合成步骤简单，原料来源广，生成的副产氟化铵经硫酸回收处理后又可以生成氟化氢作为溶剂继续使用，同时生成的硫酸铵盐可以做副产使用，整个过程无固废液废，选择性高，环境友好；（2）本专利技术的2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，制备的产品2,4
‑
二氯氟苯的纯度高，产品纯度能达到99.48%
‑
99.81%；（3）本专利技术的2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，转化率和选择性高，转本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4
‑
二氯氟苯的合成方法，其特征在于，包括氟化反应和原料回收；所述氟化反应，将2,4
‑
二氯苯胺和水加入反应釜后，然后在冰浴下加入氟化氢，然后合釜，缓慢升温至反应温度为153
‑
198℃，控制升温时间为1h，然后保温12h后，降温至50℃，释放多余氟化氢，并将氟化氢冷却液化后重新用作反应；所述原料回收，将剩余料液加入水溶解、分层，分离出水层后向水层中滴加硫酸进行氟化氢的回收，将有机层进行上塔精馏，收集172
‑
174℃区间为产品2，4
‑
二氯氟苯，然后将收集完2，4

【专利技术属性】
技术研发人员：廖仕学，邱正洲，张小垒，梁永江，王金辉，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：