一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法。该合成方法包括以下步骤：以1

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法，适用于合成艾滋病治疗的药物地瑞那韦中间体4
‑
氨基
‑
N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
‑
N
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异丁基
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苯磺酰胺。

技术介绍

[0002]地瑞那韦(Darunavir)是美国强生制药公司开发的一种用于治疗艾滋病的药物，地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市。
[0003]地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。当长期应用本品时，通常可降低血中的HIV病毒载体，增加CD4细胞的计数，降低感染艾滋病的机会，提高生活质量，延长生命。适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药物未见疗效的成年人，该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗逆转病毒制剂结合使用,以提高药效。通过对抗急性及慢性受感染的成淋巴细胞以及外周系统血中的淋巴细胞可评价其体外抗病毒活性，其IC50对急性感染细胞是0.012～0.08mmol/L，对慢性感染细胞是0.41mmol/L。口服用药，推荐剂量1次1200mg，1日2次，轻至中度肝功能不良的患者及肾功能不良者应减量。地瑞那韦的不良反应主要为胃肠道反应、潮红、瘙痒及口周麻木感、抑郁、情绪紊乱、味觉紊乱等。中至重度肝功能不良的患者不推荐使用本品。由于本组分中含有磺胺基团，因此对磺胺过敏者及对本品处方中任一组分过敏者禁用。
[0004]地瑞那韦乙醇合物(Darunavir Ethanolate)于2006年首次在美国和加拿大上市，商品名为PREZISTA，之后陆续在澳大利亚、日本等多个国家上市。地瑞那韦乙醇合物与Cobicistat的复方PREZCOBIX也于2014年上市。
[0005]地瑞那韦的结构式如下：
[0006][0007]地瑞那韦中间体4
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氨基
‑
N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
‑
N
‑
异丁基
‑
苯磺酰胺是合成地瑞那韦的N
‑
1步中间体，再一步反应可得地瑞那韦。在它的合成工艺中，采用的原料是对硝基苯磺酰氯，反应结束后需要对硝基进行还原。
[0008]微反应器，即微通道反应器，利用精密加工技术制造的通道当量直径在10到300微
米(或者1000微米)之间的微型反应器，微反应器的“微”表示工艺流体的通道在微米级别，而不是指微反应设备的外形尺寸小或产品的产量小。微反应器中可以包含有成百万上千万的微型通道，因此也实现很高的产量。微反应器的微结构最大的缺点是固体物料无法通过微通道，如果反应中有大量固体产生，微通道极易堵塞，导致生产无法连续进行。迄今为止国内外学术界对微反应器已进行了广泛的研究，对它的原理和特性有了较好的认识，且在微反应器的设计、制造、集成和放大等方面都取得了可喜的成绩。但是对它的研究还不够成熟，传统的“三传一反”理论必须进行修正、补充和创新，反应的一些原理还没有探讨清楚，还需要大量的工作。另外在它的制造、催化剂的壁载和系统的自动控制方面还存在许多技术难点，有必要进行微反应系统中表面和界面现象、传递规律、反应特性和放大集成的深人研究。
[0009]21世纪由于环境恶化以及能源枯竭等一系列问题，使化学工业面临前所未有的机遇和挑战，由于微反应器表现出的诸多优点，科学界致力于探索新的反应途径使化工生产更加经济和环保。所以我们有必要相信微反应器将在化学工业中发挥出巨大的作用。
[0010]现有文献报道的地瑞那韦中间体的合成方法主要有以下几种：
[0011]方法一：文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8(1998)687
‑
690A.K.Ghosh等人报道了如下合成路线：
[0012][0013]这条反应路线因使用了危险性很高的叠氮化物，氢化还原高压放热，操作具有较大的危险性，难以大规模工业化生产。
[0014]方法2：专利US6248775报道的合成路线如下：
[0015][0016]该路线还原硝基及脱苄氧羰基保护基时，会放出大量的热，产生许多副反应，降低
了反应选择性。
[0017]方法3：专利US20120251826A1、US7772411B2以1
‑
苄基
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2，3环氧正丙基
‑
氨基甲酸叔丁酯为原料起点，报道的合成路线如下：
[0018][0019]该路线采用钯碳作催化剂，氢化还原硝基，高压放热，具有一定的安全隐患。
[0020]方法4：专利US20150141382A1报道的合成路线如下：
[0021][0022]该路线以雷尼镍催化氢气还原，雷尼镍易自燃，且反应时间比较长，易产生较多杂质，生产过程高压放热，有较大的安全隐患。

技术实现思路

[0023]因此，为克服现有地瑞那韦中间体还原制备方法工艺复杂、溶剂需求多、易发生剧烈爆炸产生危险以及大规模生产存在安全隐患等问题，本专利技术提供了利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法，具体的是一种地瑞那韦中间体4
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氨基
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N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
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N
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异丁基
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苯磺酰胺的微通道氢化还原制备方法，以1
‑
苄基
‑
2，3环氧正丙基
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氨基甲酸叔丁酯为起始原料，经胺化、磺酰化、脱Boc保护基、微通道氢化还原反应生成地瑞那韦中间体4
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氨基
‑
N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
‑
N
‑
异丁基
‑
苯磺酰胺。
[0024]本专利技术解决其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器合成地瑞那韦中间体的方法，其特征在于：具体包括以下步骤：S1、以1
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苄基
‑
2，3环氧正丙基
‑
氨基甲酸叔丁酯为起始原料，合成4
‑
硝基
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N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
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N
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异丁基
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苯磺酰胺盐酸盐；S2、氢化还原反应合成地瑞那韦中间体；所述S2具体包括如下步骤：(1)、将4
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硝基
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N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
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N
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异丁基
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苯磺酰胺盐酸盐加入到有机溶剂A中溶清，再加入氢化还原催化剂搅拌得到的混合物为物料a；(2)、将物料a和氢气通入到微通道反应器内进行反应，对反应结束后的反应液进行过滤得到滤液；(3)、将得到的滤液经浓缩、中和、冷却析晶后得到地瑞那韦中间体4
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氨基
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N
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(2R，3S)
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(3
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氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基
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丁基)
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N
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异丁基
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苯磺酰胺。2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成地瑞...

【专利技术属性】
技术研发人员：华任茂，卢兵，刘可可，陈争一，李鸣海，许雨恬，范华玉，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：