一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，以廉价易得的L

【技术实现步骤摘要】
一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属植物的树皮中提取得到的二萜类化合物(结构式见式1)。是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近15～20年来肿瘤化疗的最重要的进展。作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在40多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。
[0003]多西紫杉醇(Docetaxel)是以紫杉树中的化学物质10
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脱乙酰基巴卡丁III为基础而合成出来的一种药物(结构式见式1)。它的化学结构式以及药物作用机制与紫杉醇相似，即抑制微管的解聚，抑制细胞分裂。
[0004][0005]式1:紫杉醇、多西紫杉醇以及10
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脱乙酰基巴卡丁III的结构式
[0006]多西紫杉醇对多种小鼠及人的肿瘤细胞株具有强烈的细胞毒作用，其细胞毒作用是紫杉醇的1.3
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12倍；而且它的水溶性和生物利用度较好，毒副作用也较低，同时具有协同抗癌作用。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、结肠癌等的治疗，是抗肿瘤临床常用药物之一。因此它具有很好的市场应用前景。
[0007]由于全合成存在着许多局限性，为了满足现代药用需求，目前多西紫杉醇的化学合成主要采用半合成法。多西紫杉醇的半合成主要包括三个部分：侧链的合成，母核的保护，侧链与母核链接。半合成路线以自然界中含量较高的10
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脱乙酰基巴卡丁III为母核原料，通过与左边的手性侧链的酯化反应，最后脱除保护基得到目标产物。
[0008]1994年法国科学家Eric Dkliir等人报道以(2R,3S)
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N
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叔丁氧羰基
‑3‑
苯基异丝氨酸甲酯为起始原料合成多西紫杉醇(见下式)。
[0009][0010]2010年Jean
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Pierre Gen
ê
t等人报道以(2S,3S)
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N
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叔丁氧羰基
‑3‑
苯基异丝氨酸甲酯为起始原料，在关键的酯化反应中在高温条件下完全的异构化能够发生；通过五步反应也能以较高总产率制备出多西紫杉醇(见下式)。
[0011][0012]文献报道的多西紫杉醇的合成均需要合成手性侧链中间体来完成。目前多西紫杉醇手性中间体的合成主要有三种方法。
[0013](1)文献【Chem.Commun.,1994,21
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22】公开了Sharpless不对称双羟化反应法
[0014][0015]该合成路线通过Sharpless不对称双羟化然后化学选择性以及立体选择性的引入叠氮基团，立体选择性好，总产率较高，但路线冗长，操作繁琐。而且Sharpless双羟基化反应所需的锇酸钾K2(OsO2(OH)4)以及配体价格昂贵，成本较高。
[0016](2)文献【Eur.J.Org.Chem.,2002,2260
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2264】公开了Sharpless不对称羟胺化法
[0017][0018]该路线通过Sharpless不对称羟胺化反应一锅法合成目标化合物，非常简洁高效；但立体选择性较差，ee值只有80％。而且反应所需的锇酸钾K2OsO2(OH)4以及配体价格昂贵，成本较高。
[0019](3)文献【Helv.Chim.Acta.,2003,86,2028
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2057】公开了拆分外消旋体法
[0020][0021]此法使用麻黄素或者R
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α
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苯乙胺作为拆分试剂进行拆分，不过麻黄素属易制毒化学品，国家控制严格，不易得到。与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为仅有50％的产率，而且分离纯化成本较高。
[0022]综上所述，目前文献报道制备(2R,3S)
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N
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叔丁氧羰基
‑3‑
苯基异丝氨酸甲酯以及(2S,3S)
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N
‑ꢀ
叔丁氧羰基
‑3‑
苯基异丝氨酸甲酯的方法，这些方法虽然各有特点，但存在很多不足：如试剂价格昂贵、立体选择性不好、实验操作不方便、反应条件苛刻、路线冗长导致总收率较低等。
[0023]我们认为理想的合成路线应该符合绿色化学标准：如利用可再生性资源、可回收、
所用试剂毒性较小、反应经处理后对环境污染很小等。此外的要求还有：总产率高、立体选择性非常好、成本低、分离纯化简单方便、可用于大量制备。

技术实现思路

[0024]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种起始原料易得、产品收率及分离度较高、操作方便、成本较低的多西紫杉醇手性侧链中间体(2R,3S)
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N
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叔丁氧羰基
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苯基异丝氨酸甲酯以及(2S,3S)
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N
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叔丁氧羰基
‑3‑
苯基异丝氨酸甲酯的制备方法。
[0025]一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0026](1)化合物I溶于甲醇溶剂，控温0℃加入二氯亚砜，升温至回流反应3h，反应结束后减压浓缩，浓缩液加入四氢呋喃
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水(1：1，V/V)混合溶剂，加入碳酸氢钠和Boc酸酐，室温下反应10h，减压浓缩，萃取干燥，有机相减压浓缩，浓缩液加入四氢呋喃
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乙醇(1：1， V/V)混合溶剂，控温0℃，加入硼氢化钠和氯化锂，加毕控制室温反应4h，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯溶解，缓慢滴加浓盐酸淬灭剩余的硼氢化锂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得化合物4；
[0027](2)将化合物4溶于乙酸乙酯，加入IBX，加热至回流反应，反应结束后冷却到室温，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，浓缩液溶于二氯甲烷，加入三乙胺和丙酮氰醇，室温下反应，反应结束后减压浓缩，浓缩液溶于甲醇，控温0℃，缓慢滴加乙酰氯，升温至回流反应，结束后减压浓缩，加入四氢呋喃1，控温0℃，加入N,N
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二异丙基乙胺和三光气，室温下反应2h，减压浓缩，加入水
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乙酸乙酯萃取，有机相加入1M的稀盐酸，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩液中包含两种非对映异构体，极性略有差别，Rf相差0.15，不用分离纯化，直接溶于四氢呋喃2，加入DMAP和Boc酸酐，室温下反应，减压浓缩，加入水
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乙酸乙酯萃取，有机相加入1M的稀盐酸，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多西紫杉醇手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在甲醇溶剂中，化合物1与二氯亚砜于回流温度下反应，反应后混合物在四氢呋喃
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水混合溶剂中于室温下与碳酸氢钠及Boc酸酐反应，反应后混合物在四氢呋喃
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乙醇混合溶剂中，与硼氢化钠和氯化锂于室温下反应，并在反应结束后滴加浓盐酸，如此产生化合物4；(2)在乙酸乙酯溶剂中，化合物4与IBX于回流温度下反应，反应后混合物在二氯甲烷溶剂中与三乙胺和丙酮氰醇于室温下反应，反应后混合物在甲醇溶剂中于回流温度下与乙酰氯反应，反应后混合物在四氢呋喃溶剂中与N,N
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二异丙基乙胺及三光气于室温下反应，反应后混合物在四氢呋喃溶剂中于室温下和DMAP和Boc酸酐反应，反应后所得混合物经浓缩后用石油醚：乙酸乙酯＝4：1为洗脱液快速柱层析分离首先得到化合物9，然后得到化合物10；(3)将化合物9溶于甲醇中，加入碳酸铯，室温下反应5h，反应结束后低温下减压浓缩，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，萃取、干燥，过滤浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1为洗脱液快速柱层析分离得到化合物11；(4)将化合物10溶于甲醇中，加入碳酸铯，室温下反应5h，反应结束后低温下减压浓缩，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，萃取、干燥，过滤浓缩，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1为洗脱液快速柱层析分离得到化合物12；反应路线如下式：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述二氯亚砜与化合物1的摩尔比为3
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5：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碳酸氢钠与化合物1的摩尔比为3
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5：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴正治，龙伯华，姜倩倩，汪梦霞，李利民，李子雯，
申请(专利权)人：吴正治，
类型：发明
国别省市：