芳香族氨基酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供通过使用添加剂使特定酯化合物与芳香族卤化物和锌在催化剂存在下反应来高效制备各种光学活性芳香族氨基酸衍生物的方法。本发明专利技术还提供了可以通过所述方法制备的氨基酸衍生物。氨基酸衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳香族氨基酸衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及用作药物中间体的芳香族氨基酸衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]中等分子量化合物(分子量：500至2000)比低分子量化合物更容易接近以抑制蛋白质
‑
蛋白质相互作用为代表的艰难目标。此外，中等分子量的化合物可能优于抗体，因为它们可以转移到细胞中。在具有生理活性的中等分子量化合物中，肽类药物是有价值的分子种类，已有40种或更多肽类药物上市(非专利文献1)。这样的肽类药物的代表性例子包括环孢菌素A和多粘菌素B。从它们的结构来看，可以发现它们是含有几种非天然氨基酸的肽化合物。非天然氨基酸是指非天然编码在mRNA上的氨基酸，非常有趣的是，天然存在的环孢菌素A和多粘菌素B中含有非天然氨基酸，此外，它们的药理活性是通过这样的非天然氨基酸的结构位点和体内作用位点之间的相互作用来表达的。与体内作用位点相互作用的非天然氨基酸的例子包括以地拉普利为代表的血管紧张素转换酶抑制剂的高苯丙氨酸部分结构(非专利文献2)。
[0003]综上所述，对于药物发现研究和药物制造而言，建立以高苯丙氨酸衍生物为代表的芳香族氨基酸衍生物的高效且通用的制备方法具有重要意义。
[0004]已知有以下光学活性芳香族氨基酸的制备方法。
[0005]以下(1)至(5)是通过从前手性起始材料诱导不对称中心获得光学活性芳香族氨基酸的方法或光学拆分芳香族氨基酸的DL
‑
混合物的方法：
[0006](1)以溴化苄为代表的高反应性卤代芳烷基化合物，通过使用光学活性相关转移催化剂对映选择性加成到甘氨酸衍生物或丙氨酸衍生物的方法(专利文献1)；
[0007](2)以溴化苄为代表的高反应性卤代芳烷基化合物非对映选择性地加成到衍生自甘氨酸的光学活性噁唑烷酮的方法(专利文献2)；
[0008](3)通过酶法从α
‑
酮酸制备α
‑
氨基酸的方法(专利文献3)；
[0009](4)光学拆分方法，其中N
‑
乙酰芳香族氨基酸的DL
‑
混合物以L
‑
芳香族氨基酸选择性方式通过酰基转移酶脱乙酰化(专利文献4)；和
[0010](5)通过苯乙烯基乙醛酸衍生物的不对称还原得到的光学活性醇类制备高苯丙氨酸衍生物的方法，苯乙烯基乙醛酸衍生物的不对称还原是关键反应(非专利文献3)。
[0011]以下(6)至(9)是通过将官能团引入起始的光学活性氨基酸来制备目标光学活性芳香族氨基酸的方法：
[0012](6)在钯催化剂的存在下，从衍生自光学活性丝氨酸的芳香族卤化物和锌试剂的制备方法(专利文献5)；
[0013](7)在镍催化剂的存在下，从衍生自天冬氨酸或谷氨酸的芳香族碘化物和N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺酯的制备方法(非专利文献4)；
[0014](8)在镍催化剂的存在下，从衍生自天冬氨酸或谷氨酸芳香族锌试剂和的N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺酯的制备方法(非专利文献5)；和
[0015](9)通过弗里德尔
‑
克拉夫茨反应将天冬氨酸的侧链芳基化，制备高苯丙氨酸衍生物的方法(非专利文献6)。
[0016]引用列表
[0017]专利文献
[0018][专利文献1]日本专利申请公开(JP
‑
A)2001
‑
48866
[0019][专利文献2]JP
‑
A 2009
‑
96791
[0020][专利文献3]JP
‑
A S62
‑
000289
[0021][专利文献4]JP
‑
A S60
‑
169451
[0022][专利文献5]日本专利申请公开(JP
‑
A)2012
‑
506909
[0023]非专利文献
[0024][非专利文献1]Future Med.Chem.2009，1，1289
‑
1310。
[0025][非专利文献2]Chem.Pharm.Bull.，1986，34(7)，2852
‑
2858。
[0026][非专利文献3]Synlett，2018，29，2203
‑
2207。
[0027][非专利文献4]J.Am.Chem.Soc.，2016，138，5016
‑
5019。
[0028][非专利文献5]J.Am.Chem.Soc.，2016，138，2174
‑
2177。
[0029][非专利文献6]Tetrahedron Lett.，2008，49，6566
‑
6568。

技术实现思路

[0030]技术问题
[0031]本专利技术提供了制备芳香族氨基酸衍生物的高效且通用的方法。
[0032]在专利文献1或专利文献2的方法中，用作亲电试剂的卤代芳烷基化合物需要在碱性条件下稳定。其中所使用的亲电试剂必须是高反应性试剂，从而高效地形成碳
‑
碳键，这限制了能够经受这种反应条件的试剂。因此，该方法不能说是作为通用的芳香族氨基酸衍生物的制备方法。
[0033]专利文献3中描述的方法需要稳定地供应进行酶促方法的α
‑
酮羧酸，并且应该针对每种预期的芳族氨基酸衍生物制备适合α
‑
酮羧酸的具有高底物特异性的酶，因此该方法不适合作为制备芳香族氨基酸衍生物的通用方法。
[0034]在专利文献4记载的方法中，在制备每种具有不同氨基酸侧链的多种芳香族氨基酸衍生物时，需要使用与待制备的各芳香族氨基酸衍生物对应的外消旋酰化芳香族氨基酸衍生物作为原料。此外，还需要制备能够选择性水解每种具有不同侧链结构的芳香族氨基酸衍生物的水解酶。更具体地，需要与芳香族氨基酸衍生物的种类对应的外消旋原料和水解酶，这使得作为制备方法的通用性变差。
[0035]专利文献5中描述的方法效率不高，因为从原料丝氨酸制备锌试剂需要多步反应。
[0036]非专利文献3中描述的方法作为工业反应存在问题，因为作为关键反应的不对称还原反应需要20atm的氢气流。此外，不对称还原反应中使用的苯乙烯基乙醛酸衍生物仅限于酰胺形式，需要转化为羧酸形式或酯形式，以用作药物中间体，因此该方法效率不高。
[0037]在非专利文献4记载的方法中，所用原料为芳香族碘化物和N
‑
羟基邻苯二甲酰亚胺酯(NHPI酯)，其易于由天冬氨酸、谷氨酸等制备，从改变使用的芳香族碘化物可以制备各种芳香族氨基酸衍生物的观点出发，该方法可被认为是通用的方法。然而，在该文献中描述
的方法中，需要使用过量的氨基酸的NHPI酯形式，这可能产生作为副产物的多种衍生自过量氨基酸的氨基酸衍生物。这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I表示的化合物、该化合物的盐、或该化合物或盐的溶剂化物的制备方法：式I：其中R1为氢或氨基的保护基团；R2为氢或C1‑
C6烷基，R3为氢或羧基的保护基团，或R2和R3一起形成二价保护基团；R6为任选取代的C6‑
C
10
芳基或任选取代的杂芳基；R7为氢或C1‑
C4烷基；和N为1或2，所述方法包括将式II表示的化合物、该化合物的盐、或该化合物或盐的溶剂化物与还原剂、添加剂和R6‑
X(其中R6与式I表示的化合物的R6相同，且X为卤素、OTf或OMs)在溶剂和催化剂存在下混合，以得到式I表示的化合物、该化合物的盐、或该化合物或盐的溶剂化物的步骤：式II：其中R1、R2、R3、R7和n分别与式I表示的化合物的R1、R2、R3、R7和n相同；R5选自由以下组成的组：R
t
、R
u
、R
v
和R
w
独立地为氢、卤素或硝基；R
x
和R
y
独立地为氢、C1‑
C4烷基或任选取代的苯基；R
z
为氢、C1‑
C4烷基或卤素；Y为CH或N；和*表示结合点。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为氨基的保护基团，所述氨基的保护基团选自由Fmoc、Boc、Alloc、Cbz、Teoc和三氟乙酰基组成的组。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R3是羧基的保护基团，所述羧基的保护基团选自
由甲基、乙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、枯基、甲氧基三苯甲基和2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙基组成的组。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中R2和R3一起形成二价保护基团，所述二价保护基团为
‑
(CR8R9)
‑
，式I用式IA表示：其中R1、R6、R7和n分别与式I表示的化合物的R1、R6、R7和n相同；和R8和R9独立地为氢、C1‑
C4烷基、或C6‑
C
10
芳基，或R8和R9一起形成氧基(＝O)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述添加剂为由式A表示的甲硅烷基化合物：[其中R
AX
和R
AY
独立地选自由C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基和苯基组成的组；和L选自由
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I和
‑
OTf组成的组]或1，2
‑
二溴乙烷。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述甲硅烷基化合物选自由TMSCl、TMSBr、TMSI、TMSOTf、TBDMSCl、TESCl、TIPSCl、TBDPSCl和氯三乙氧基硅烷组成的组。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R5是：8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中X为碘或溴，R6为任选地取代的苯基或任选地取代的吡啶基。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述任选地取代的苯基或任选地取代的吡啶基被0至3个独立地选自由C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C6烯氧基、卤素、C3‑
C8环烷基、
‑
NR
p
R
q
(其中R
p
和R
q
独立地为氢或C1‑
C4烷基)、
‑
CONR
r
R
s
(其中R
r
和R
s
独立地选自由氢、羟基、受保护的羟基、C1‑
C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：和田本学，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：