一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括：S1取乙醇、正丙醇按体积比7:2混合，加水制得混合溶剂；S2在25～35℃下，按照料液比50～80mg/mL将醋酸钠加入混合溶剂，得醋酸钠溶解液；S3按质量比1:(0.3～0.4)向醋酸钠溶解液加入头孢噻肟酸，恒温搅拌反应，得含头孢噻肟钠溶液；S4过滤纯化；S5加入无菌头孢噻肟钠晶种，边搅拌边滴加入乙醇，滴加完毕后，停止搅拌养晶，抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末，装瓶，密封，得到注射用头孢噻肟钠，本发明专利技术制备的注射用头孢噻肟钠，充分减少析出的结聚现象，控制头孢噻肟钠的析出速率，减少头孢噻肟钠在析出过程的降解或副反应，提高收率和纯度。纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺


[0001]本专利技术涉及医药化工
，特别涉及一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺。

技术介绍

[0002]孢噻肟为第三代半合成头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、产枸橼酸菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。由于头孢噻肟为头孢烷酸的衍生物，其游离酸不溶于水，因此，临床上常以头孢噻肟钠盐注射剂型应用于各种敏感细菌所致的肺炎及呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨和关节感染等。
[0003]为提高药物的效果和安全性，通常需要从处方设计的用药安全和生产工艺的药品质量安全两个方面严格控制。在注射用头孢噻肟钠的生产制备过程中，由于头孢噻肟钠本身的酸碱、稳定敏感性较高，而容易出现在注射用头孢噻肟钠的制备过程发生不同程度的降解或副反应，导致杂质的产生，产品的纯度低、稳定性差等问题。因此，如何在头孢噻肟钠的制备工艺中控制副反应的发生，仍是目前主要的研究热点之一。为此，寻找一种新的注射用头孢噻肟钠的制备工艺，以保证头孢噻肟钠盐注射剂型质量，有利于保证和提升头孢噻肟的临床应用的安全性。

技术实现思路

[0004]鉴以此，本专利技术提出一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺。
[0005]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0006]一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括以下步骤：
[0007]S1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:(1～2)混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为50％～70％的混合溶剂，备用；
[0008]S2、控制在25～35℃温度的条件下，按照料液比为50～80mg/mL将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；
[0009]S3、按质量比为(0.3～0.4):1向醋酸钠溶解液中分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后以1/10～1/15头孢噻肟酸的处方量等量递增加入，恒温搅拌反应，得到含头孢噻肟钠溶液；
[0010]S4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入活性炭脱色、无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；
[0011]S5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，转入12～14℃的水浴中，以80～90r/min的速度搅拌3～5min，保持搅拌下滴加乙醇，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5℃/min降温至1～5℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶60～120min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；
[0012]S6、将头孢噻肟钠冻干粉末进行装瓶，按照规格装入经多级消毒的试剂瓶，密封，即得到注射用头孢噻肟钠。
[0013]进一步说明，所述S3中，所述搅拌时间为40～60min，搅拌时温度控制在40～50℃。
[0014]进一步说明，所述S3中，所述首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后以1/10的处方量等量递增加入。
[0015]进一步说明，所述S5中，将含头孢噻肟钠纯化溶液加入无菌头孢噻肟钠晶种后，转入13℃的水浴中，以85r/min的速度搅拌4min，保持搅拌下滴加乙醇，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5℃/min降温至3℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕。
[0016]进一步说明，所述S5中，所述乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为(5～8):1，滴加速度为3～5mL/min。
[0017]进一步说明，所述S5中，无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100。
[0018]进一步说明，所述S4中，所述活性炭添加量为0.02～0.03g/mL；脱色温度为40～50℃，时间为30～40min，所述无菌膜的孔径为0.1μm～0.2μm。
[0019]进一步说明，所述S6中，头孢噻肟钠冻干粉末在室温为10℃～20℃，湿度≤60％下进行装瓶。
[0020]进一步说明，所述S6中，所述试剂瓶的多级消毒方法为，依次采用质量浓度为0.2～0.3％的来苏尔和质量浓度为1～1.5％过氧乙酸进行喷雾消毒处理。
[0021]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0022]1)本专利技术提出的注射用头孢噻肟钠的制备方法，通过利用由乙醇与正丙醇组合作为复合有机溶剂，并通过分步递增的方式严格控制了头孢噻肟酸与醋酸钠溶解液之间的混合条件，增强稳定的反应速率，改善反应的稳定性。
[0023]2)本专利技术对含头孢噻肟钠的溶液进行初级的吸附过滤纯化的基础上，利用了无菌头孢噻肟钠晶种与乙醇作为溶析剂，减少结聚现象，有利促进头孢噻肟钠的充分结晶析出。
[0024]3)本专利技术通过在水浴的条件控制头孢噻肟钠的结晶析出，晶体粒度均匀，同时，以短时恒温水浴晶种混合与逐步水浴降温的组合方式，控制头孢噻肟钠的析出速率，减少头孢噻肟钠在析出过程的降解或副反应，提高收率和纯度。
具体实施方式
[0025]为了更好理解本专利技术
技术实现思路
，下面提供具体实施例，对本专利技术做进一步的说明。
[0026]本专利技术实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0027]本专利技术实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0028]实施例1
[0029]一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括以下步骤：
[0030]S1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:1混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为50％的混合溶剂，备用；
[0031]S2、控制在25℃温度的条件下，按照料液比为50mg/mL将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；
[0032]S3、在110r/min搅拌状态下，按质量比为0.3:1向醋酸钠溶解液分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后每次递增1/10头孢噻肟酸的处方量的等量递增方式加入，间隔100S，保持40℃恒温搅拌反应40min，得到含头孢噻肟钠溶液；
[0033]S4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入0.02g/mL活性炭，于40℃下脱色30min，经过孔径为0.1μmμm的无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；
[0034]S5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，转入12℃的水浴中，以80r/min的速度搅拌3min，保持搅拌下滴加乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为5:1，滴加速度为3mL/min，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5℃/min降温至1℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶60min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；
[0035]S6、将头孢噻肟钠冻干粉末在室温为10℃，湿度≤60％下进行装瓶，依次采用质量浓度为0.2％的来苏尔和质量浓度为1％过氧乙酸对试剂瓶进行喷雾消毒处理，按照设计规格将头孢噻肟钠冻干粉末装入已多级消毒的试剂瓶，密封，即本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：S1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:(1～2)混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为50％～70％的混合溶剂，备用；S2、控制在25～35℃温度的条件下，按照料液比为50～80mg/mL将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；S3、按质量比为(0.3～0.4):1向醋酸钠溶解液中分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后以1/10～1/15头孢噻肟酸的处方量等量递增加入，恒温搅拌反应，得到含头孢噻肟钠溶液；S4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入活性炭脱色、无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；S5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，转入12～14℃的水浴中，以80～90r/min的速度搅拌3～5min，保持搅拌下滴加乙醇，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5～0.6℃/min降温至1～5℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶60～120min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；S6、将头孢噻肟钠冻干粉末进行装瓶，按照规格装入经多级消毒的试剂瓶，密封，即得到注射用头孢噻肟钠。2.如权利要求1所述的一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于：所述S3中，所述搅拌时间为40～60min，搅拌时温度控制在40～50℃。3.如权利要求2所述的一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴禹，
申请(专利权)人：海南海灵化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：