抗肿瘤药CFI-402257的合成制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种抗肿瘤药CFI

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤药CFI
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402257的合成制备工艺


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地，涉及一种抗肿瘤药物CFI
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402257的合成制备工艺。

技术介绍

[0002]Treadwell治疗公司获得了University HealthNetwork(加拿大安大略省大学健康网络)的许可，开发一种有效的、高度选择性和口服活性、作为单极纺锤体蛋白激酶1(Mps1)小分子抑制剂CFI
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402257口服胶囊配方。CFI
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402257目前用于转移性乳腺癌(Metastatic breast cancer)的适应症在加拿大处于2期临床，用于晚期实体瘤(Advanced solid tumor)的适应症在加拿大处于1期临床。
[0003]用CFI
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402257处理的人癌细胞表现出与Mps1激酶抑制相一致的作用，特别是CFI
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402257治疗会导致SAC失活、染色体失配、非整倍体，最终导致细胞死亡。CFI
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402257在肿瘤细胞系和患者源性异种移植(PDX)模型中显示了单药治疗的有效性。在高级别浆液性卵巢癌的铂耐药PDX模型中也显示了抗肿瘤活性。CFI
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402257诱导基因组不稳定和凋亡细胞死亡，从而促进肿瘤免疫。在小鼠人类肿瘤模型中，单药口服CFI
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402257或与抗程序性细胞死亡1(PD
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1)抗体联合使用可在耐受性良好的剂量下抑制肿瘤生长。CFI
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402257是一种潜在的治疗癌症的小分子抑制剂，其作用机制与Mps1的强选择性抑制作用一致(Liu Y,et al.ACS Med Chem Lett,2016,7(7):671
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675；Jacqueline M,et al.PNAS,2017,114(12):3127
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3132)。此外，Mps1和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制的联合应用被认为是增加Mps1抑制剂治疗窗口的策略(PLoS One,2015,10(9):e0138616)。Cdk4/6抑制剂可使Rb1细胞周期阻滞，从而提高Mps1抑制剂的耐受性和疗效。
[0004]CFI
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402257的结构在其化合物专利WO2015070349A1及晶型专利WO2018014116A1中披露，CFI
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402257的结构式如式I所示化合物：
[0005][0006]目前CFI
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402257的合成制备工艺仍有待改进。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的
一个目的在于提出一种新的合成制备CFI
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402257的工艺。相对于现有技术合成路线中在第三步利用boc对羟基进行保护再反应，本申请所述的合成路线无需进行保护，减小一步反应。另外，本申请所述的制备工艺中，最后一步利用有机锌试剂参与的特异性卤代反应，避免了使用化学碱时对反应物中的羟基造成副反应，路线的总体产率更高。
[0008]在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物CFI
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402257的合成制备工艺。根据本专利技术的实施例，该方法包括：
[0009](1)使式1所示化合物与POCl3接触，以便获得式2所示化合物；
[0010](2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
[0011](3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
[0012](4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，
[0013][0014]专利技术人发现，利用本专利技术的该方法，采用已有商业容易获取的中间体化合物，其经过4步化学反应，能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。
[0015]在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
[0016]在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0017]根据本专利技术的实施例，上述制备式2所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
[0018]根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
[0019]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与POCl3的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与POCl3接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0020]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物加入乙腈中搅拌，缓慢加入POCl3，将混合物在室温搅拌接触反应，反应毕，将混合物倒在冰上，用固体碳酸氢钠中和至PH值约为8，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用柱层析纯化得式2所示化合物。由此，可以提升式1所示化合物与POCl3接触反应的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0021]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与POCl3的摩尔比为1:(0.7～0.9)，优选式1所示化合物与POCl3的摩尔比为1:0.75。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0022]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与POCl3搅拌接触的反应时间为10～15h，优选反应时间为12小时，由此，可以提升式1所示化合物与POCl3接触的效率，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
[0023]根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(8～20):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。
[0024]根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将5.0g式1所示化合物加入30mL乙腈中搅拌，缓慢加入3.1g POCl3，将混合物在室温搅拌接触反应12小时，反应毕，将本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CFI
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402257的合成制备工艺，其特征在于，包括：(1)使式1所示化合物与POCl3接触，以便获得式2所示化合物；(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物加入乙腈中搅拌，缓慢加入POCl3，将混合物在室温搅拌接触反应，反应毕，将混合物倒在冰上，用固体碳酸氢钠中和至PH值约为8，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用柱层析纯化得式2所示化合物；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物与POCl3的摩尔比为1:(0.7～0.9)；任选地，在步骤(1)中，式1所示化合物与POCl3搅拌接触的反应时间为10～15小时，优选式1所示化合物与POCl3搅拌接触的反应时间为12小时；任选地，在步骤(1)中，柱层析采用体积比为(8～20):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与POCl3的摩尔比为1:0.75。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：在CH2Cl2中加入式2所示化合物和式3所示化合物，搅拌，加入K2CO3，将混合物在室温搅拌接触反应，反应毕，将混合物倒入冰水中洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式4所示化合物；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物、式3所示化合物、K2CO3的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.5)；优选在步骤(2)中，式2所示化合物、式3所示化合物、K2CO3的摩尔比为1:1.0:1.2；任选地，在步骤(2)中，式2所示化合物、式3所示化合物、K2CO3接触搅拌的反应时间为10～15小时，优选式2所示化合物、式3所示化合物、K2CO3搅拌接触的反应时间为12小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述柱层析采用体积比为(8～20):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：在MeCN中加入式4所示化合物和式5所示化合物，搅拌，加入三乙胺，将混合物在室温搅拌反应，反应毕，将混合物倒入冰水中洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析纯化得式6所示化合物；任选地，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、三乙胺的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.5)；优选在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、三乙胺的摩尔比为1:1.05:1.2。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式4所示化合物、式5所示化合物、三乙胺接触搅拌的反应时间为10～15小时，优选式4所示化合物、式5所示化合物、三乙胺搅拌接触的反应时间为12小时。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述柱层析采用体积比为(8～20):1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：N2保护下，将式7所示化合物溶解于DMF中并由注射器快速加入Rieke锌，在25℃下搅拌15min，然后将容器在N2气流下打开，依次加入式...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳少群，陈程，范昭泽，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：