神经活性类固醇、组合物和其用途制造技术

本文描述了式(I)的神经活性类固醇：或其药学上可接受的盐；其中R1、R2、R5、A和L如本文所定义。在某些实施方案中，这些化合物设想充当GABA调节剂。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术化合物的药物组合物以及使用和治疗方法，例如，用于诱导镇静和/或麻醉。导镇静和/或麻醉。

【技术实现步骤摘要】
神经活性类固醇、组合物和其用途
[0001]本申请是基于申请日为2014年8月22日，申请号为201480052272.4(PCT/US2014/052417)，专利技术名称为：“神经活性类固醇、组合物和其用途”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2013年8月23日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/869,440、2013年8月23日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/869,446和2014年6月18日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/014,018依照35U.S.C.
§
119(e)的优先权，所述临时专利申请各自以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0004]大脑兴奋性被定义为动物的唤醒水平，即范围从昏迷到痉挛的连续体，并且由各种神经递质调节。一般说来，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导。在静息时，神经元膜具有约
‑
70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部为负性。所述电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K
+
、Na
+
、Cl
–
、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前小泡中并在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质如乙酰胆碱将造成膜去极化，例如，电位从
‑
70mV变为
‑
50mV。这种作用受突触后烟碱受体介导，所述烟碱受体受乙酰胆碱刺激以增加Na
+
离子的膜渗透性。降低的膜电位以突触后动作电位形式刺激神经元兴奋性。
[0005]在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对大脑兴奋性的作用受到GABA(一种神经递质)介导。GABA对整个大脑兴奋性具有深远的影响，因为大脑中高达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节单个神经元的兴奋性。GABA与GRC上的其识别位点相互作用以促进氯离子流动使GRC的电化学梯度下降进入细胞中。这种阴离子水平的细胞内增加造成跨膜电位的超极化，使得神经元不太易于兴奋性输入，即降低神经元兴奋性。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，大脑兴奋性和唤醒水平越低。
[0006]已充分证明，GRC负责焦虑、癫痫发作和镇静的介导。因此，GABA和像GABA一样起作用或促进GABA作用的药物(例如，治疗上有用的巴比妥类和苯二氮平类(BZ)，例如)通过与GRC上的特定调节位点相互作用而产生其治疗上有用的效果。累积的证据现已表明，除了苯二氮平和巴比妥结合位点之外，GRC含有针对神经活性类固醇的不同位点。参见例如Lan,N.C.等,Neurochem.Res.(1991)16:347
‑
356。
[0007]神经活性类固醇可内源性出现。最有效的内源性神经活性类固醇是3α
‑
羟基
‑
5还原孕
‑
20
‑
酮和3α
‑
21
‑
二羟基
‑5‑
还原孕
‑
20
‑
酮，其分别是激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变大脑兴奋性的能力在1986年被确认(Majewska,M.D.等,Science 232:1004
‑
1007(1986)；Harrison,N.L.等,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346
‑
353(1987))。
[0008]卵巢激素孕酮和其代谢物已被证明对大脑兴奋性具有深远影响(Backstrom,T.等,Acta Obstet.Gynecol.Scand.Suppl.130:19
‑
24(1985)；Pfaff,D.W和McEwen,B.S.,
Science 219:808
‑
814(1983)；Gyermek等,J Med Chem.11:117(1968)；Lambert,J.等,Trends Pharmacol.Sci.8:224
‑
227(1987))。孕酮和其代谢物的水平随着月经周期阶段而改变。已充分证明，孕酮和其代谢物的水平在月经开始之前降低。此外充分证明了某些身体症状在月经开始之前的每月复发。已变得与经前综合征(PMS)相关的这些症状包括紧张、焦虑和偏头痛(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。具有PMS的受试者具有在月经前存在和在月经后不存在的症状的每月复发。
[0009]以类似方式，孕酮降低也在时间上与女性癫痫(即月经性癫痫)中的抽搐发作频率增加相关(Laidlaw,J.,Lancet,1235
‑
1237(1956))。关于孕酮代谢物的降低已观察到更直接的相关性(Rosciszewska等,J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47
‑
51(1986))。另外，对于具有原发性全身性小发作癫痫的受试者，抽搐发作的时间发生率已经与经前综合征的症状发生率相关(Backstrom,T.等,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8
‑
20(1983))。已发现类固醇脱氧皮质酮可有效治疗具有与其月经周期相关的癫痫小发作的受试者(Aird,R.B.和Gordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715
‑
719(1951))。
[0010]此外，与低孕酮水平相关的症状是产后抑郁症(PND)。在分娩后不久，孕酮水平急剧降低，导致PND发作。PND的症状范围从轻度抑郁到需要住院治疗的精神病。PND也与重度焦虑和烦躁相关。PND相关抑郁症不适合通过经典抗抑郁药治疗，并且经历PND的妇女显示出PMS的发病率增加(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。
[0011]总的来说，这些观察结果暗示了孕酮和脱氧皮质酮和更具体地说其代谢物在大脑兴奋性的稳态调节中的关键作用，其表现为癫痫发作或与月经性癫痫、PMS和PND相关的症状的增加。孕酮水平降低与PMS、PND和月经性癫痫相关的症状之间的相关性(Backstrom,T.等,J Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8
‑
20(1983)；Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))已促使孕酮在其治疗中的使用(Mattson等,“Medroxyprogeste本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的抑郁症的药物中的用途，其中所述式(I)化合物为：其中：A是任选被取代的含氮杂芳基或杂环基；L是
‑
C(R3)(R3)
‑
；R1是氢或C1‑
C6烷基；R2是氢或C1‑
C6烷基；每个R3是氢；R5不存在或是氢；并且代表单键或双键，其中当中的一个是双键时，另一个是单键；并且当所述中的一个是双键时，R5不存在。2.如权利要求1所述的用途，其中R2是C1‑
C6卤烷基。3.如权利要求1所述的用途，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是任选被取代的含氮杂芳基或杂环基；L是
‑
C(R3)(R3)
‑
；R1是氢或C1‑
C6烷基；每个R3是氢；R5不存在或是氢；并且代表单键或双键，其中当中的一个是双键时，另一个是单键；并且
当所述中的一个是双键时，R5不存在。4.如权利要求3所述的用途，其中所述式(Ia)化合物是式(Ia
‑
1)化合物：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求3所述的用途，其中A是苯并三唑、氮杂苯并三唑、二氮杂苯并三唑、苯并吡唑、氮杂苯并吡唑或二氮杂苯并吡唑。6.如权利要求3所述的用途，其中A是取代的5元含氮杂芳基或杂环基。7.如权利要求6所述的用途，其中A是包含至多四个氮原子的取代的5元含氮杂芳基或杂环基。8.如权利要求7所述的用途，其中A是包含2、3或4个氮原子的取代的5元含氮杂芳基或杂环基。9.如权利要求8所述的用途，其中A是取代的吡唑、三唑或四唑。10.如权利要求4所述的用途，其中所述式(Ia
‑
1)化合物是式(Ia
‑
3)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R4是氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)N(R
b
)(R
c
)、
‑
C(O)OR
a
、
‑
N(R
b
)(R
c
)、
‑
OC(O)N(R
b
)(R
c
)、
‑
OC(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、
‑
S(O)0‑2R
a
、
‑
S(O)0‑2OR
a
或
‑
S(O)0‑2N(R
b
)(R
c
)；每个R
a
是氢或C1‑
C6烷基；每个R
b
和R
c
独立地是氢、C1‑
C6烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，或R
b
和R
c
与其所结合的氮原子一起形成环；并且n是1、2或3。11.如权利要求10所述的用途，其中n是1或2，并且各个R4独立地是C1‑
C6烷基或
‑
C(O)OR
a
。
12.如权利要求11所述的用途，其中n是1，并且R4是甲基。13.如权利要求11所述的用途，其中R
a
是C1‑
C6烷基。14.如权利要求13所述的用途，其中R
a
是乙基。15.如权利要求10所述的用途，其中R1是氢或C1‑
C6烷基，并且R4是
‑
C(O)OR
a
。16.如权利要求15所述的用途，其中R1是C1‑
C6烷基。17.如权利要求16所述的用途，其中R1是甲基、乙基或异丙基。18.如权利要求16所述的用途，其中R1是甲基并且R4是
‑
C(O)OEt。19.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物选自：19.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐。20.式(Ib)化合物其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的抑郁症的药物中的用途，其中所述式(Ib)化合物为：
其中：A是任选被取代的含氮杂芳基或杂环基；L是
‑
C(R3)(R3)
‑
；R1是氢或C1‑
C6烷基；R2是C1‑
C6烷基；每个R3是氢；R5不存在或是氢；并且代表单键或双键，其中当中的一个是双键时，另一个是单键；并且当所述中的一个是双键时，R5不存在。21.如权利要求20所述的用途，其中所述R2是C1‑
C6卤烷基。22.如权利要求20所述的用途，其中所述式(Ib)化合物是式(Ib
‑
1)化合物：或其药学上可接受的盐。23.如权利要求20所述的用途，其中所述式(Ib)化合物是式(Ib
‑
2)化合物：或其药学上可接受的盐。24.如权利要求22所述的用途，其中所述式(Ib
‑
1)化合物是式(Ib
‑
3)化合物
或其药学上可接受的盐，其中R4是氰基、硝基、羟基、卤基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
C(O)R
a
、
‑
C(O)N(R
b
)(R
c
)、
‑
C(O)OR
a
、
‑
N(R
b
)(R
c
)、
‑
OC(O)N(R
b
)(R
c
)、
‑
OC(O)OR
a
、
‑
OC(O)R
a
、

【专利技术属性】
技术研发人员：G马丁内斯博特拉，BL哈里森，AJ罗比肖，FG萨里图罗，RJ赫尔，RB卡格博，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：