天然三萜-环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂中的用途制造技术

本申请公开一种结构式如式(1)所示的三萜

【技术实现步骤摘要】
天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂中的用途


[0001]本申请属于医药
，具体涉及天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备预防或防治乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl
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CoA carboxylase 1,ACC1)介导的糖脂代谢紊乱相关疾病(如肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝等)的药物或该类药物先导化合物中的用途。

技术介绍

[0002]乙酰辅酶A羧化酶1(acetyl
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CoA carboxylase1,ACC1)同时具有生物素羧化酶和羧基转移酶的功能，在长链脂肪酸合成中发挥着限速酶的作用，可催化乙酰辅酶A羧化生成丙二酰辅酶A。人体的ACC1基因位于染色体17q12，相应蛋白分子量为165kDa，主要在脂肪生成活跃的肝脏、脂肪组织和乳腺等组织中高度表达(Munday et al.Biochem.Soc.Trans.2002,30,1059
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1064)，促进胞浆中脂肪酸的合成。其催化产生的丙二酰辅酶A是长链脂肪酸从头合成中提供碳链延长的C2供体。此外，丙二酰辅酶A还可以代替不同的脂肪乙酰辅酶A延长酶。 ACC1在脂肪酸生物合成和代谢中起着关键作用，其表达的改变与人类肥胖症、 2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和癌症等密切相关。
[0003]肥胖症是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞体积和数目增加，体脂百分比异常高，并在局部过多沉积脂肪，是包括2型糖尿病、心脑血管疾病和多种恶性肿瘤在内的多种慢性病的主要危险因素。目前已成为全球性的公共问题，研究发现，近25年来的高体重指数与全球400万人口的死亡有关，占全因死亡数的7.1％(Afshin etal,N.Engl.J.Med.,2017,377,13
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27)，其中我国肥胖症人口数量居全球第一(NCD
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RisC,Lancet,2016,387,1377
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1396)。寻找预防或治疗肥胖症药物已成为全球公共卫生的优先事项。
[0004]ACC1是脂肪酸合成过程中的关键酶，在ATP提供能量的条件下将乙酰辅酶A羧化，催化产生丙二酰辅酶A，进而调节脂类在体内的代谢。因此，寻找有效的ACC1抑制剂对于治疗或预防肥胖症的发生有着非常重要的应用前景。此外，脂质的代谢异常也增加非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)和2型糖尿病(Type II Diabetes Mellitus,T2DM)的危险因素，因此， ACC1还可作为非酒精性脂肪肝和II型糖尿病的潜在靶点(Alkhouri et al,ExpertOpin.Inv.Drug,2020,29,135
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141；Kelly et al,Nat.Metab.,2020,2,1163
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1178)。
[0005]研究表明ACC1还与癌症的发生密切相关。脂类合成的增加为细胞生长和分裂提供必须的脂质，是癌症的重要标志之一，也是肿瘤发生的早期事件 (Migita et al,Cancer Res.2008,68,8547
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8554)。乙酰辅酶A是脂肪酸从头合成的重要组成部分，ACC1可催化乙酰辅酶A向脂质转化，抑制其基因的表达能显著的抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。因此，ACC1作为抗癌的潜在靶点在近年来被广泛研究，寻找其有效的抑制剂有望成为新的抗癌药物(Singh et al, Oncogene,2021,40,592
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602；Huang et al,Eur.J.Med.Chem.,2021,
212,113036； Dyck et al,Cancer Lett.,2018,417,11
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20)。
[0006]ACC1作为新的药用靶点已成为近年糖脂代谢紊乱疾病创新药物研究的一个热点。随着高通量筛选技术的广泛运用，已陆续发现较多种类的ACC1小分子抑制剂(Mizojiri et al,J.Med.Chem.,2018,61,1098
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1117；Mizojiri et al,Bioorg. Med.Chem.,2019,27,2521
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2530)。但目前尚未有ACC1抑制剂得以成功上市，在医药领域竞争十分激烈。GS
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0976是ACC的有效变构抑制剂，其在ACC磷酸肽受体和二聚化位点内相互作用以防止二聚化并抑制ACC同工酶的活性，目前处于临床II期阶段，用于治疗肥胖以及多种代谢紊乱疾病(Loomba et al, Gastroenterology,2018,155,1463
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1467)。除GS
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0976外，其它ACC1抑制剂，由于其低细胞穿透力、与ACC1的低亲和力以及特异性不强等原因，研制受到限制。因此，寻找高效、高选择性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子ACC1 抑制剂具有重要意义，对于代谢紊乱和癌症等疾病的治疗有着广阔的应用前景。

技术实现思路

[0007]本申请提供一种天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂中的用途，在ACC1抑制生物学实验中发现其具有显著的ACC1抑制作用。
[0008]结构式如式(1)所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备乙酰辅酶A 羧化酶1抑制剂中的用途：
[0009][0010]本申请所涉及的化合物为一类从大花六道木中分离得到的三萜
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环烯醚萜苷二聚体类杂合物，在ACC1抑制生物学实验中发现具有显著的ACC1抑制作用，可用于制备由ACC1所介导疾病的药物或是作为该类药物的先导化合物。由此可能对肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症及其它ACC1所介导的疾病具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。
[0011]本申请还提供一种乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂，包括治疗有效量的如式(1) 所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物：
[0012][0013]本申请所述的化合物可单独应用或者合用，亦可与药学上可接受的载体或赋形剂结合，按照常规方法制成口服或者非口服剂型。
[0014]可选的，所述三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物与赋形剂制成片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒。
[0015]本申请还提供一种结构式如式(1)所示的天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备预防、延缓或治疗肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝或癌症药物中的用途：
[0016][0017]本申请还提供一种药物组合物，包括药物有效量的如式(1)所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物：
[0018][0019]本申请所述的化合物可单独应用或者合用，亦可与药学上可接受的载体或赋形剂结合，按照常规方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式如式(1)所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂中的用途：2.一种乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂，其特征在于，包括治疗有效量的如式(1)所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物：3.根据权利要求2所述的乙酰辅酶A羧化酶1抑制剂，其特征在于，所述三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物与赋形剂制成片剂、丸剂、胶囊剂或...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡金锋，万江，熊娟，金则新，姜春筱，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：