丹参提取物和醌类化合物在抗冠状病毒中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种丹参提取物和醌类化合物在抗冠状病毒中的应用。选自丹参酮Ⅰ、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、β

【技术实现步骤摘要】
丹参提取物和醌类化合物在抗冠状病毒中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及丹参提取物和醌类化合物在抗冠状病毒中的应用，特别是涉及选自丹参酮Ⅰ、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、β
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拉帕醌、左旋紫草素、2
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甲氧基
‑
1,4
‑
萘醌、CPI
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169、S3I
‑
201和白花丹素中的一种或多种的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型在制备抗冠状病毒剂、在制备治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病的药物、和/或在制备抑制木瓜样蛋白酶的抑制剂中的应用。

技术介绍

[0002]冠状病毒是一类与人畜密切相关的病毒。冠状病毒HCoV
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229E和HCoV
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OC43会引起普通感冒1。2002至2003年期间由SARS冠状病毒引起的严重急性呼吸系统综合征(SARS，severe acute respiratory syndrome)在全球引起巨大的风波。2004年鉴定出的HCoVNL63同样能引起类似感冒的呼吸道疾病1。2012中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)出现。最近在全球范围流行的新型冠状病毒(SARS
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CoV
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2)会引发新型冠状病毒肺炎(COVID
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19)，临床表现为发烧、干咳和呼吸困难，重症会造成死亡4。冠状病毒对于畜牧业同样影响巨大：猪流行性腹泻病毒(PEDV)、肠胃炎病毒(TGEV)和猪丁型冠状病毒(Porcine delta coronavirus，PDCoV，也叫德尔塔病毒)，可引起猪的严重肠炎、腹泻、呕吐和脱水，给养猪业带来巨大的损失5。猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)可引起的猫科动物的致死性疾病。禽传染性支气管炎病毒(IBV)感染禽类，是一种分布广泛的家禽疾病，对家禽业造成了巨大的经济影响。
[0003]冠状病毒的基因组为单股正义RNA，长度约28kb，主要编码病毒包装所需的结构蛋白以及与复制转录相关的非结构蛋白。开发治疗冠状病毒相关疾病的药物和疫苗主要针对上述两类蛋白。病毒基因组的三分之二的基因主要编码非结构蛋白，用于参与病毒的复制过程。在成熟的非结构蛋白产生之前，冠状病毒编码了两种复制酶多肽pp1a和pp1ab。pp1a和pp1ab通过两种由病毒自身编码的蛋白酶，即主蛋白酶(main protease)和木瓜样蛋白酶(papain
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like protease)，将其切割成16个非结构蛋白(nsp1
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16)，只有当这些功能亚基被蛋白酶正确切割成独立的蛋白单元，进而组装成复制转录复合物后，病毒才能完成正常的转录、复制功能。
[0004]木瓜样蛋白酶位于非结构蛋白nsp3(non
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structural protein 3)中，在剪切过程中负责切割复制酶多肽N端的3个酶切位点，从而释放出nsp1、nsp2以及nsp3
6,7,8
。由于木瓜样蛋白酶具有蛋白水解、去泛素化、拮抗宿主IFN等重要功能，在病毒的转录复制过程中发挥关键的调节作用，因此成为一个重要的冠状病毒药物靶点。因此寻找针对木瓜样蛋白酶催化位点专一性强、安全性高的抑制剂对于药物开发必不可少。针对木瓜样蛋白酶的抑制剂，特别是靶向其底物结合口袋的小分子化合物有可能成为治疗冠状病毒的潜在药物。
[0005]目前，临床一线治疗冠状病毒引起的感染，使用的多为广谱抗病毒药，如抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦(克力芝)、阿比多尔、抗埃博拉病毒药物瑞德西韦等。但只需要或多
different from camptothecin.J Biol Chem.1993Oct 25；268(30):22463
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8.)。US20050187288A1中公开了β
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拉帕酮或其衍生物或类似物或其药学上可接受的盐在受试者中治疗癌症或癌前状态或预防癌症的方法。
[0013]丹参酮IIA磺酸钠(Tanshinone IIA
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sulfonic sodium，分子式：C
19
H
17
NaO6S，CAS号：69659
‑
80
‑
9)是丹参酮IIA的一种水溶性衍生物，丹参酮IIA是一种从中草药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)中提取出来的化学分子，丹参酮IIA磺酸钠的分子式如下所示：
[0014][0015]丹参酮IIA磺酸钠具有多种药理学功能，包括抗氧化、抗炎症以及抗凋亡，并已经被CFDA(China State Food and Drug Administration)批准用于心血管疾病的治疗。另外，在最近几十年中，有许多研究与临床试验也表明丹参酮IIA磺酸钠在脑部疾病、肺部疾病、癌症、败血症的治疗中具有一定的潜力(Zhou,Zhong
‑
Yan,et al."Sodium tanshinone IIA sulfonate:A review of pharmacological activity and pharmacokinetics."Biomedicine&Pharmacotherapy 118(2019):109362)。JP5247469B2中公开了使用丹参酮IIA磺酸钠可以有效预防或减少哺乳动物中内毒素休克的生理作用。CN101120940A中公开了丹参酮IIA磺酸钠作为血脑屏障保护剂在脑部疾病中的应用。
[0016]隐丹参酮(Cryptotanshinone，分子式：C
19
H
20
O3，CAS号：35825
‑
57
‑
1)是一种从中草药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)中分离出的醌类二萜，其分子式如下所示：
[0017][0018]研究表明，隐丹参酮的药物靶点是STAT3，可以有效抑制STAT3。隐丹参酮可以通过JAK2非依赖性机制快速抑制STAT3 705位Tyr的磷酸化。隐丹参酮通过与单体STAT3结合从而阻断STAT3二聚化，最终抑制STAT3的转录调节活性(Shin,Dae
‑
Seop,et al."Cryptotanshinone inhibits constitutive signal transducer and activator of transcription 3function through blocking the dimerization in DU145 prostate cancer cells."Cancer research69.1(2009):193
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202)。另外，还有研究报道了隐丹参酮可以通过抑制环加氧酶II的活性来起到抗炎症的作用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选自丹参酮Ⅰ、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、β
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拉帕醌、左旋紫草素、2
‑
甲氧基
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1,4
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萘醌、CPI
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169、S3I
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201和白花丹素中的一种或多种的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型在制备抗冠状病毒剂、在制备治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病的药物、和/或在制备抑制木瓜样蛋白酶的抑制剂中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为磺酸盐和/或钠盐；较佳地，所述丹参酮IIA的药学上可接受的盐为丹参酮IIA磺酸钠。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的木瓜样蛋白酶为冠状病毒的木瓜样蛋白酶。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的应用，其特征在于，所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型抑制木瓜样蛋白酶，优选抑制冠状病毒的木瓜样蛋白酶。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病为哺乳动物或者禽类疾病，所述的哺乳动物优选为人、猪和/或猫。6.如权利要求1
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5任一项所述的应用，其特征在于，所述的冠状病毒属于正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)；优选属于α冠状病毒属、β冠状病毒属、γ冠状病毒属和/或δ冠状病毒属。7.如权利要求1
‑
6任一项所述的应用，其特征在于，所述的冠状病毒选自引起上呼吸道感染的冠状病毒、引起急性呼吸综合征的病毒例如SARS相关冠状病毒、和中东呼吸综合征冠状病毒中的一种或多种；较佳地，所述引起上呼吸道感染的冠状病毒为人冠状病毒229E、人冠状病毒HKU1、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63和/或小鼠肝炎病毒A59；和/或，所述SARS相关冠状病毒为SARS
‑
CoV或SARS
‑
CoV
‑
2。8.如权利要求1
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7任一项所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒为猪传染性胃肠炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪丁型冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒和/或禽传染性支气管炎病毒。9.一种药物组合物在制备抗冠状病毒剂、在制备治疗和/或预防冠状病毒引起的疾病的药物、和/或在制备抑制木瓜样蛋白酶的抑制剂中的应用，所述药物组合物包括选自丹参酮Ⅰ、丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、β
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拉帕醌、左旋紫草素、2
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甲氧基
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1,4
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萘醌、CPI
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169、S3I
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201和白花丹素...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨海涛，靳振明，杜小宇，段胤凯，赵耀，杨秀娜，饶子和，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：