EGFR抑制剂、其制备方法及用途技术

技术编号:31080087 阅读:14 留言:0更新日期:2021-12-01 11:52
本发明专利技术涉及EGFR抑制剂、其制备方法及用途,具体地,涉及具有EGFR抑制活性化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物,其制备方法、包含该化合物的药物组合物,以及这些化合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症及其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途。其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途。其他疾病的预防和/或治疗的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
EGFR抑制剂、其制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域,具体地,涉及EGFR抑制剂、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]癌症是目前威胁人类生命健康的最主要疾病之一。近年来全球每年新增癌症约1800万例,因癌致死约950万人。幸运的是,随着靶向药物的发展,癌症的治疗领域取得了一定的进展。比如,针对非小细胞肺癌,靶向表皮生长因子受体(EGFR)的小分子抑制剂可选择性地阻碍EGFR与ATP的结合,从而抑制EGFR的活化及下游信号通路,导致细胞生长、增殖与转移停滞,进而发生凋亡,实现EGFR介导的肿瘤的有效控制。
[0003]遗憾的是,临床上使用EGFR抑制剂后很容易出现获得性耐药,其中主要的方式为EGFR发生点突变,导致小分子不能有效地与之结合,出现抑制作用下降甚至消失的情况,如最为常见的T790M突变。针对这种情况,研究者们逐步开发出了新一代抑制剂,可以有效克服上一代的耐药问题。目前,第三代EGFR抑制剂奥希替尼与阿美替尼已在国内上市,可有效克服T790M突变,并且对野生型EGFR的活性较弱,降低了二代药物的毒副作用。然而,针对奥希替尼的耐药已经出现(Nature Medicine,2015,21,560

562),其主要机制是EGFR的797位半胱氨酸残基突变为丝氨酸残基(C797S),导致Cys与抑制剂之间的共价键作用消失而出现耐药,约占40%的比例。
[0004]因此,发展能克服C797S突变的第四代EGFR抑制剂具有重要的意义与临床价值。
专利技术内容
[0005]本申请专利技术人经广泛、深入的研究,设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物,对临床常见的EGFR激酶多种突变体,包括含有C797S突变的突变体具有很好抑制作用。
[0006]本专利技术提供如下所示化合物:
[0007][0008]或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
[0009]其中取代基和符号的定义下面详细说明。
[0010]本专利技术的一个目的是提供一类具有抑制EGFR激酶活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于EGFR激酶介导的癌症或其他疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供一种治疗癌症的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的本专利技术化合物或组合物。
[0015]专利技术详述
[0016]本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例,包括为了理解所要求保护的本专利技术而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案,但是本领域技术人员将理解,这些实施方式仅是示例性的,并且本专利技术可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的,本专利技术的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个,包括其等同物,以及等同于所述的那些要素或限制。
[0017]本专利技术是通过下面的技术方案实现的。
[0018]在本专利技术的第一方面,本专利技术提供了以下通式(A)的化合物:
[0019][0020]或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,
[0021]其中:
[0022]R1选自:
[0023]1)氢,C1

C6烷基,C1

C6含氟烷基,C3

C8环烷基,C1

C6含杂原子烷基,C3

C8含杂原子环烷基;
[0024]2)2

N,N

二甲基氨基乙基,3

N,N

二甲基氨基丙基,2

N,N

二乙基氨基乙基,3

N,N

二乙基氨基丙基,2

(N

甲基哌嗪基)乙基,2

(N

乙酰基哌嗪基)乙基,2

吗啡啉基乙基,2

硫啡啉基乙基,2

哌啶基乙基,2

羟基乙基,3

羟基丙基,2

甲氧基乙基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

丙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

羟乙基
‑4‑
哌啶基,N

氰甲基
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

乙酰基
‑4‑
哌啶基,N

丙酰基
‑4‑
哌啶基,N

异丙酰基
‑4‑
哌啶基,N

环丙基甲酰基
‑4‑
哌啶基,N

甲基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

乙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

环丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,3

N,N

二甲基氨基环戊基,3

N,N

二乙基基氨基环戊基,3

N,N

二丙基氨基环戊基,3

N,N

异丙基氨基环戊基,4

氨基环己基,4

N,N

二甲基氨基环己基,4

N,N

二乙基氨基环己基,4

N,N

二丙基氨基环己基,4

N,N

二异丙基氨基环己基,4

乙酰氨基环己基,4

丙酰氨基环己基,4

异丙基甲酰氨基环己基,4

甲基磺酰氨基环己基,4

乙基磺酰氨基环己基,4

丙基磺酰氨基环己基,4

异丙基磺酰氨基环己基,4

环丙基磺酰氨基环己基,4

羟基环己本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.以下通式化合物:或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中:R1选自:1)氢,C1

C6烷基,C1

C6含氟烷基,C3

C8环烷基,C1

C6含杂原子烷基,C3

C8含杂原子环烷基;2)2

N,N

二甲基氨基乙基,3

N,N

二甲基氨基丙基,2

N,N

二乙基氨基乙基,3

N,N

二乙基氨基丙基,2

(N

甲基哌嗪基)乙基,2

(N

乙酰基哌嗪基)乙基,2

吗啡啉基乙基,2

硫啡啉基乙基,2

哌啶基乙基,2

羟基乙基,3

羟基丙基,2

甲氧基乙基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

丙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

羟乙基
‑4‑
哌啶基,N

氰甲基
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

乙酰基
‑4‑
哌啶基,N

丙酰基
‑4‑
哌啶基,N

异丙酰基
‑4‑
哌啶基,N

环丙基甲酰基
‑4‑
哌啶基,N

甲基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

乙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

环丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,3

N,N

二甲基氨基环戊基,3

N,N

二乙基基氨基环戊基,3

N,N

二丙基氨基环戊基,3

N,N

异丙基氨基环戊基,4

氨基环己基,4

N,N

二甲基氨基环己基,4

N,N

二乙基氨基环己基,4

N,N

二丙基氨基环己基,4

N,N

二异丙基氨基环己基,4

乙酰氨基环己基,4

丙酰氨基环己基,4

异丙基甲酰氨基环己基,4

甲基磺酰氨基环己基,4

乙基磺酰氨基环己基,4

丙基磺酰氨基环己基,4

异丙基磺酰氨基环己基,4

环丙基磺酰氨基环己基,4

羟基环己基,4

甲氧基环己基,4

乙氧基环己基,4

异丙氧基环己基;3)1

甲基
‑3‑
吡咯基,1

乙基
‑3‑
吡咯基,1

异丙基
‑3‑
吡咯基,1

环丙基
‑3‑
吡咯基,1

甲基
‑3‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
吡唑基,1

环丙基
‑3‑
吡唑基,1

羟乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5

二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二异丙基
‑3‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑4‑
吡唑基,1

环丙基
‑4‑
吡唑基,1

羟乙基
‑4‑
吡唑基,1

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1

(N

叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3

二乙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑5‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
咪唑基,3

甲基
‑5‑
异噁唑基;
4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,(2)C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,C1

C6含氧烷基,C1

C6含氟烷基,C1

C6含氟烷氧基,C3

C6环烷基,C2

C6烯基,(3)2

N,N

二甲基氨基乙氧基,3

N,N

二甲基氨基丙氧基,2

(N

甲基哌嗪基)乙氧基,2

(N

乙酰基哌嗪基)乙氧基,2

吗啡啉基乙氧基,2

硫啡啉基乙氧基,2

哌啶基乙氧基,3

N,N

二甲基氨基丙氧基,3

N,N

二乙基氨基丙氧基,3

N,N

二异丙基氨基丙氧基,3

(N

甲基哌嗪基)丙氧基,3

(N

乙酰基哌嗪基)丙氧基,3

吗啉基丙氧基,3

硫啡啉基丙氧基,3

哌啶基丙氧基,2

吡啶基甲氧基,3

吡啶基甲氧基,4

吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,(4)哌嗪基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,4

(哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

甲基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

乙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

正丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

异丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,N

环丙基哌嗪基,N

(2

羟基乙基)哌嗪基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪基,N

(2

氰基乙基)哌嗪基,N

氰甲基哌嗪基,N

(3

羟基丙基)哌嗪基,N

(3

N,N

二甲基氨基丙基)哌嗪基,N

(3

N,N

二乙基氨基丙基)哌嗪基,N

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N

(N

乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N

叔丁氧羰基哌嗪基,N

乙酰基哌嗪基,N

丙酰基哌嗪基,N

异丁酰基哌嗪基,N

环丙基甲酰基哌嗪基,N

甲磺酰基哌嗪基,N

乙基磺酰基哌嗪基,N

正丙基磺酰基哌嗪基,N

异丙基磺酰基哌嗪基,N

环丙基磺酰基哌嗪基,2

氧代

哌嗪
‑4‑
基,(5)吗啡啉基,2,6

二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(6)四氢吡咯基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基,(7)咪唑基,4

甲基
‑1‑
咪唑基,(8)哌啶基,4

N,N

二甲基氨基哌啶基,4

N,N

二乙基氨基哌啶基,4

N,N

二异丙基氨基哌啶基,4

羟基哌啶基,4

氰基哌啶基,4

甲氧基哌啶基,4

乙氧基哌啶基,4

(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

叔丁氧羰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

甲磺酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

氰基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

羟基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

N,N

二乙基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

N,N

二甲基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

N,N

二乙基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4

(3

N,N

二甲基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4

(3

N,N

二乙基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(9)哌啶
‑4‑
基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

乙酰基
‑4‑
哌啶基,N

叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基,N

甲磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

(2

羟基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙
基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

羟基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

N,N

二甲基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

N,N

二乙基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

氰基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

氰基亚甲基
‑4‑
哌啶基,(10)氨基,N,N

二甲基氨基,N,N

二乙基氨基,N,N

二正丙基氨基,N,N

二异丙基氨基,2

羟基乙基氨基,2

N,N

二甲基氨基乙基氨基,2

吗啡啉基乙基氨基,2

(N

甲基哌嗪基)乙基氨基,3

N,N

二甲基氨基丙基氨基,3

N,N

二乙基氨基丙基氨基,3

N,N

二异丙基氨基丙基氨基,3

吗啉基丙基氨基,3

(N

甲基哌嗪基)丙基氨基,N

甲基哌啶
‑4‑
氨基,N

乙基哌啶
‑4‑
氨基,N

正丙基哌啶
‑4‑
氨基,N

异丙基哌啶
‑4‑
氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰胺基,2

羟基乙酰胺基,2

甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N

甲基

N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

甲基

N

(2

N,N

二甲基氨基)乙基氨基,(11)氨基亚甲基,N,N

二甲基氨基亚甲基,N,N

二乙基氨基亚甲基,4

甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

(2

羟基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

(2

N,N

二甲基氨基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,哌啶
‑1‑
亚甲基,4

(N,N

二甲基氨基)
‑1‑
哌啶亚甲基,4

羟基哌啶
‑1‑
亚甲基,四氢吡咯
‑1‑
亚甲基,3

(N,N

二甲基氨基)
‑1‑
四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N

二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,四氢吡咯
‑1‑
甲酰基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,硫啡啉基
‑4‑
甲酰基,2,6

二甲基吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

羟基哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N,N

二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N,N

二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

异丙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4

(N

乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,(13)羟基甲酰基,甲氧基甲酰基,乙氧基甲酰基,丙氧基甲酰基,异丙氧基甲酰基,正丁氧基甲酰基,异丁氧基甲酰基,叔丁氧基甲酰基,(14)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,四氢吡咯
‑1‑
磺酰基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,硫啡啉基
‑4‑
磺酰基,2 6

二甲基吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,哌啶基
‑1‑
磺酰基,4

羟基哌啶
‑1‑
磺酰基,4

(N,N

二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4

(N,N

二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4

(N

乙基

1

哌嗪基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

异丙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,4

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,4

(N

乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,(15)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,环丙基氨基甲酰氨基,环丁基氨基甲酰氨基,环戊基氨基甲酰氨基,哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4

羟基哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4

N,N

二甲基哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4

N,N

二乙基哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,四氢吡咯基
‑1‑
甲酰氨基,3

N,N

二甲基四氢吡咯基
‑1‑
甲酰氨基,3

N,N

二乙基四氢吡咯基
‑1‑
甲酰氨基,N

甲基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

乙基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

乙酰基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

叔丁氧羰基哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(2

羟基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(2

氰基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(3

羟基丙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(3

N,N

二甲基丙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,N

(3

N,N

二乙基丙基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,吗啉基
‑1‑
甲酰氨基,3,5

二甲基吗啉基
‑1‑
甲酰氨基,4

(四氢吡咯基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4

(N

乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,4

(N

乙酰基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰氨基,N

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基
‑1‑
甲酰氨基,(16)Z3与Z4可以形成含氧的取代或未取代的五

七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,(17)Z3与Z4可以形成含氮的取代或未取代的五

七元环;取代基可以选自与Z1相同的上述取代基,(18)(18)5)其中Z2,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
6)其中Z1,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;7)其中Z1,Z2,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z4,Z5可以同时为氢;8)其中Z1,Z3,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;优选地,R1选自:1)氢,C1

C6烷基,C1

C6含氟烷基,C3

C8环烷基,C1

C6含杂原子烷基,C3

C8含杂原子环烷基;2)2

N,N

二甲基氨基乙基,3

N,N

二甲基氨基丙基,2

N,N

二乙基氨基乙基,3

N,N

二乙基氨基丙基,2

(N

甲基哌嗪基)乙基,2

(N

乙酰基哌嗪基)乙基,2

吗啡啉基乙基,2

硫啡啉基乙基,2

哌啶基乙基,2

羟基乙基,3

羟基丙基,2

甲氧基乙基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

丙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

羟乙基
‑4‑
哌啶基,N

氰甲基
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,3

N,N

二甲基氨基环戊基,3

N,N

二乙基基氨基环戊基,3

N,N

二丙基氨基环戊基,3

N,N

异丙基氨基环戊基,4

氨基环己基,4

N,N

二甲基氨基环己基,4

N,N

二乙基氨基环己基,4

N,N

二丙基氨基环己基,4

N,N

二异丙基氨基环己基,4

羟基环己基,4

甲氧基环己基,4

乙氧基环己基,4

异丙氧基环己基;3)1

甲基
‑3‑
吡咯基,1

乙基
‑3‑
吡咯基,1

异丙基
‑3‑
吡咯基,1

环丙基
‑3‑
吡咯基,1

甲基
‑3‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
吡唑基,1

环丙基
‑3‑
吡唑基,1

羟乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5

二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二异丙基
‑3‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑4‑
吡唑基,1

环丙基
‑4‑
吡唑基,1

羟乙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3

二乙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑5‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
咪唑基,3

甲基
‑5‑
异噁唑基;4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,(2)C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,C1

C6含氧烷基,C1

C6含氟烷基,C1

C6含氟烷氧基,C3

C6环烷基,C2

C6烯基,(3)哌嗪基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,4

(哌

‑4‑
)哌嗪基,4

(N

甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

甲基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

乙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

正丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

异丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,N

环丙基哌嗪基,N

(2

羟基乙基)哌嗪基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪基,N

(2

氰基乙基)哌嗪基,N

氰甲基哌嗪基,N

(3

羟基丙基)哌嗪基,N

(3

N,N

二甲基氨基丙基)哌嗪基,N

(3

N,N

二乙基氨基丙基)哌嗪基,(4)吗啡啉基,2,6

二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(5)四氢吡咯基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基,(6)咪唑基,4

甲基
‑1‑
咪唑基,(7)哌啶基,4

N,N

二甲基氨基哌啶基,4

N,N

二乙基氨基哌啶基,4

N,N

二异丙基氨基哌啶基,4

羟基哌啶基,4

氰基哌啶基,4

甲氧基哌啶基,4

乙氧基哌啶基,4

(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

氰基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

羟基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

N,N

二乙基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

N,N

二甲基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

N,N

二乙基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4

(3

N,N

二甲基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4

(3

N,N

二乙基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(8)哌啶
‑4‑
基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

(2

羟基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

羟基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

N,N

二甲基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

N,N

二乙基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

氰基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

氰基亚甲基
‑4‑
哌啶基,(9)氨基,N,N

二甲基氨基,N,N

二乙基氨基,N,N

二正丙基氨基,N,N

二异丙基氨基,2

羟基乙基氨基,2

N,N

二甲基氨基乙基氨基,3

N,N

二甲基氨基丙基氨基,3

N,N

二乙基氨基丙基氨基,3

N,N

二异丙基氨基丙基氨基,N

甲基哌啶
‑4‑
氨基,N

乙基哌啶
‑4‑
氨基,N

正丙基哌啶
‑4‑
氨基,N

异丙基哌啶
‑4‑
氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰胺基,2

羟基乙酰胺基,2

甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N

甲基

N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

甲基

N

(2

N,N

二甲基氨基)乙基氨基,(10)4

甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

(2

羟基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

(2

N,N

二甲基氨基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,哌啶
‑1‑
亚甲基,4

(N,N

二甲基氨基)
‑1‑
哌啶亚甲基,4

羟基哌啶
‑1‑
亚甲基,四氢吡咯
‑1‑
亚甲基,3

(N,N

二甲基氨基)
‑1‑
四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(11)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N

二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,四氢吡咯
‑1‑
甲酰基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,
吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,硫啡啉基
‑4‑
甲酰基,2,6

二甲基吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

羟基哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N,N

二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N,N

二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

异丙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,4

(N

乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪
‑1‑
甲酰基,(12)羟基磺酰基,氨基磺酰基,甲胺基磺酰基,乙胺基磺酰基,丙胺基磺酰基,异丙胺基磺酰基,环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,四氢吡咯
‑1‑
磺酰基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
磺酰基,吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,硫啡啉基
‑4‑
磺酰基,2 6

二甲基吗啡啉基
‑4‑
磺酰基,哌啶基
‑1‑
磺酰基,4

羟基哌啶
‑1‑
磺酰基,4

(N,N

二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,4

(N,N

二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
磺酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

异丙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
磺酰基,(13)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,(14)(14)5)其中Z2,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;6)其中Z1,Z3,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;
7)其中Z1,Z2,Z4,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z4,Z5可以同时为氢;8)其中Z1,Z3,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;9)其中Z1,Z2,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
x
选自与Z1相同的上述取代基;10)其中Z1,Z2,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
y
选自与Z1相同的上述取代基;11)其中Z1,Z2,Z5与4)中定义相同,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
z
、R各自独立地选自与Z1相同的上述取代基;更优选地,R1选自:1)氢,C1

C6烷基,C3

C8环烷基;2)2

N,N

二甲基氨基乙基,3

N,N

二甲基氨基丙基,2

N,N

二乙基氨基乙基,3

N,N

二乙基氨基丙基,2

羟基乙基,3

羟基丙基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

丙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,4

氨基环己基,4

N,N

二甲基氨基环己基,4

N,N

二乙基氨基环己基,4

N,N

二丙基氨基环己基,4

N,N

二异丙基氨基环己基;3)1

甲基
‑3‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
吡唑基,1

环丙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5

二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二异丙基
‑3‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑4‑
吡唑基,1

环丙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3

二乙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑5‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
咪唑基;4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,
(2)C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,C1

C6含氟烷基,C1

C6含氟烷氧基,C2

C6烯基,C3

C6环烷基,(3)哌嗪基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,4

(哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

甲基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

乙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

正丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

异丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,(4)吗啡啉基,2,6

二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(5)3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基,(6)4

N,N

二甲基氨基哌啶基,4

N,N

二乙基氨基哌啶基,4

N,N

二异丙基氨基哌啶基,4

羟基哌啶基,4

氰基哌啶基,4

(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(7)哌啶
‑4‑
基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,(8)氨基甲酰氨基,甲氨基甲酰氨基,乙氨基甲酰氨基,丙氨基甲酰氨基,异丙氨基甲酰氨基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,2

羟基乙基氨基,2

N,N

二甲基氨基乙基氨基,3

N,N

二甲基氨基丙基氨基,3

N,N

二乙基氨基丙基氨基,3

N,N

二异丙基氨基丙基氨基,N

甲基

N

(2

N,N

二甲基氨基)乙基氨基,(9)4

甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(10)4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

异丙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,(11)环丙胺基磺酰基,环丁胺基磺酰基,环戊胺基磺酰基,环己胺基磺酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,N

异丙基哌嗪
‑1‑
磺酰基,(12)(12)5)其中Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,哌嗪基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为
氢;6)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

甲基

N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;7)其中Z1,Z2,Z4,Z5各自独立地选自氢,C1

C6烷基,且Z1,Z2,Z4,Z5可以同时为氢;8)其中Z1,Z3,Z5各自独立地选自氢,C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;9)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
x
选自氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N

二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙酰基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基;10)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,氟,氯,溴,碘,C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,C1

C6含氟烷基,C1

C6含氟烷氧基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
y
为C1

C6烷基;11)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢,C1

C6烷基,且Z1,Z2,Z5可以同时为氢,R
z
、R各自独立地选自C1

C6烷基;最优选地,R1选自:1)环丙基,2

N,N

二甲基氨基乙基,2

羟基乙基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,4

氨基环己基,1

甲基
‑3‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二甲基
‑3‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑5‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
咪唑基;
2)其中Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:氢,氟,2

羟基乙基氨基,2

N,N

二甲基氨基乙基氨基,N

甲基

N

(2

N,N

二甲基氨基)乙基氨基,甲基,乙基,异丙基,环丙基,甲氧基,乙氧基,异丙氧基,三氟甲基,三氟甲氧基,乙烯基,哌嗪
‑1‑
基,N

甲基哌嗪基,4

(N

甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,吗啡啉基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基,4

N,N

二甲基氨基哌啶基,4

羟基哌啶基,4

氰基哌啶基,4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰胺基,环丙基磺酰胺基,N

甲基

N

(2

N,N

二甲基氨基)乙基氨基,4

甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,环丙胺基磺酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
磺酰基,3)其中Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、N

甲基哌嗪基,且Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢;4)其中Z1,Z3,Z4,Z5各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基、N

甲基

N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基、N

甲基哌嗪基、4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,且Z1,Z3,Z4,Z5不同时为氢;5)其中Z1,Z2,Z4,Z5为氢;6)其中Z1,Z3,Z5各自独立地选自氢、甲氧基、N

甲基哌嗪基,且Z1,Z3,Z5不同时为氢;
7)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、甲氧基,R
x
为2

(N,N

二甲基氨基)乙酰基;8)其中Z1,Z2,Z5各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基,R
y
为甲基;9)其中Z1,Z2,Z5为氢,R
z
、R为甲基;R2、R3各自独立地选自:氢、C1

C6烷基,C1

C6含氟烷基,C3

C6环烷基,C3

C6含氟环烷基;优选地,R2、R3各自独立地选自氢,甲基,三氟甲基,乙基,异丙基,环丙基;R4、R5各自独立地选自:氢、氟、氯、溴、C1

C6含氟烷基(例如,三氟甲基),氰基,硝基,C1

C6烷基(例如,甲基,乙基或异丙基),C1

C6烷氧基(例如,甲氧基或乙氧基),C3

C6环烷基(例如,环丙基),或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成含一个N、O或S原子的5元环;优选地,R4为氢,R5选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基,氰基,硝基,甲基,乙基,异丙基,甲氧基,乙氧基或环丙基,或者,R4、R5和与它们相连的碳原子一起,形成2.根据权利要求1的化合物,其为以下:或所述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物,其中:R1选自:1)氢,C1

C6烷基,C1

C6含氟烷基,C3

C8环烷基,C1

C6含杂原子烷基,C3

C8含杂原子环烷基;2)2

N,N

二甲基氨基乙基,3

N,N

二甲基氨基丙基,2

N,N

二乙基氨基乙基,3

N,N


乙基氨基丙基,2

(N

甲基哌嗪基)乙基,2

(N

乙酰基哌嗪基)乙基,2

吗啡啉基乙基,2

硫啡啉基乙基,2

哌啶基乙基,2

羟基乙基,3

羟基丙基,2

甲氧基乙基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

丙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

羟乙基
‑4‑
哌啶基,N

氰甲基
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

乙酰基
‑4‑
哌啶基,N

丙酰基
‑4‑
哌啶基,N

异丙酰基
‑4‑
哌啶基,N

环丙基甲酰基
‑4‑
哌啶基,N

甲基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

乙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

环丙基磺酰基
‑4‑
哌啶基,3

N,N

二甲基氨基环戊基,3

N,N

二乙基基氨基环戊基,3

N,N

二丙基氨基环戊基,3

N,N

异丙基氨基环戊基,4

氨基环己基,4

N,N

二甲基氨基环己基,4

N,N

二乙基氨基环己基,4

N,N

二丙基氨基环己基,4

N,N

二异丙基氨基环己基,4

乙酰氨基环己基,4

丙酰氨基环己基,4

异丙基甲酰氨基环己基,4

甲基磺酰氨基环己基,4

乙基磺酰氨基环己基,4

丙基磺酰氨基环己基,4

异丙基磺酰氨基环己基,4

环丙基磺酰氨基环己基,4

羟基环己基,4

甲氧基环己基,4

乙氧基环己基,4

异丙氧基环己基;3)1

甲基
‑3‑
吡咯基,1

乙基
‑3‑
吡咯基,1

异丙基
‑3‑
吡咯基,1

环丙基
‑3‑
吡咯基,1

甲基
‑3‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
吡唑基,1

环丙基
‑3‑
吡唑基,1

羟乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二甲基
‑3‑
吡唑基,1,5

二乙基
‑3‑
吡唑基,1,5

二异丙基
‑3‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1

甲基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1,3

二乙基
‑4‑
吡唑基,1

乙基
‑3‑
异丙基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
甲基
‑4‑
吡唑基,1

异丙基
‑3‑
乙基
‑4‑
吡唑基,1,3

二异丙基
‑4‑
吡唑基,1

环丙基
‑4‑
吡唑基,1

羟乙基
‑4‑
吡唑基,1

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1

(N

叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基)
‑4‑
吡唑基,1,3

二甲基
‑5‑
吡唑基,1

甲基
‑4‑
咪唑基,3

甲基
‑5‑
异噁唑基;4)Z1,Z2,Z3,Z4,Z5各自独立地选自以下,且Z1,Z2,Z3,Z4,Z5不同时为氢:(1)氢,氟,氯,溴,碘,硝基,氰基,(2)C1

C6烷基,C1

C6烷氧基,C1

C6含氧烷基,C1

C6含氟烷基,C1

C6含氟烷氧基,C3

C6环烷基,C2

C6烯基,(3)2

N,N

二甲基氨基乙氧基,3

N,N

二甲基氨基丙氧基,2

(N

甲基哌嗪基)乙氧基,2

(N

乙酰基哌嗪基)乙氧基,2

吗啡啉基乙氧基,2

硫啡啉基乙氧基,2

哌啶基乙氧基,3

N,N

二甲基氨基丙氧基,3

N,N

二乙基氨基丙氧基,3

N,N

二异丙基氨基丙氧基,3

(N

甲基哌嗪基)丙氧基,3

(N

乙酰基哌嗪基)丙氧基,3

吗啉基丙氧基,3

硫啡啉基丙氧基,3

哌啶基丙氧基,2

吡啶基甲氧基,3

吡啶基甲氧基,4

吡啶基甲氧基,苯基甲氧基,单卤素取代苯基甲氧基,偕二卤素取代苯基甲氧基,杂二卤素取代苯基甲氧基,(4)哌嗪基,N

甲基哌嗪基,N

乙基哌嗪基,N

正丙基哌嗪基,N

异丙基哌嗪基,4

(哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

甲基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

乙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

正丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(N

异丙基哌啶
‑4‑
)哌嗪基,4

(氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

甲基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

乙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

正丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,4

(N

异丙基

氮杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪基,N

环丙基哌嗪基,N

(2

羟基乙基)哌
嗪基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)哌嗪基,N

(2

氰基乙基)哌嗪基,N

氰甲基哌嗪基,N

(3

羟基丙基)哌嗪基,N

(3

N,N

二甲基氨基丙基)哌嗪基,N

(3

N,N

二乙基氨基丙基)哌嗪基,N

(N

甲基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N

(N

乙基
‑4‑
哌啶基)哌嗪基,N

叔丁氧羰基哌嗪基,N

乙酰基哌嗪基,N

丙酰基哌嗪基,N

异丁酰基哌嗪基,N

环丙基甲酰基哌嗪基,N

甲磺酰基哌嗪基,N

乙基磺酰基哌嗪基,N

正丙基磺酰基哌嗪基,N

异丙基磺酰基哌嗪基,N

环丙基磺酰基哌嗪基,2

氧代

哌嗪
‑4‑
基,(5)吗啡啉基,2,6

二甲基吗啡啉基,硫啡啉基,(6)四氢吡咯基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基,(7)咪唑基,4

甲基
‑1‑
咪唑基,(8)哌啶基,4

N,N

二甲基氨基哌啶基,4

N,N

二乙基氨基哌啶基,4

N,N

二异丙基氨基哌啶基,4

羟基哌啶基,4

氰基哌啶基,4

甲氧基哌啶基,4

乙氧基哌啶基,4

(哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

甲基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

异丙基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

乙酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

叔丁氧羰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

甲磺酰基哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

羟基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

氰基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

羟基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(2

N,N

二乙基乙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

N,N

二甲基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(N

(3

N,N

二乙基丙基)哌嗪
‑1‑
)哌啶基,4

(四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4

(3

N,N

二甲基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,4

(3

N,N

二乙基氨基四氢吡咯
‑1‑
)哌啶基,(9)哌啶
‑4‑
基,N

甲基
‑4‑
哌啶基,N

乙基
‑4‑
哌啶基,N

异丙基
‑4‑
哌啶基,N

乙酰基
‑4‑
哌啶基,N

叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基,N

甲磺酰基
‑4‑
哌啶基,N

(2

羟基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

N,N

二甲基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

N,N

二乙基氨基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(2

氰基乙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

羟基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

N,N

二甲基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

N,N

二乙基氨基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

(3

氰基丙基)
‑4‑
哌啶基,N

氰基亚甲基
‑4‑
哌啶基,(10)氨基,N,N

二甲基氨基,N,N

二乙基氨基,N,N

二正丙基氨基,N,N

二异丙基氨基,2

羟基乙基氨基,2

N,N

二甲基氨基乙基氨基,2

吗啡啉基乙基氨基,2

(N

甲基哌嗪基)乙基氨基,3

N,N

二甲基氨基丙基氨基,3

N,N

二乙基氨基丙基氨基,3

N,N

二异丙基氨基丙基氨基,3

吗啉基丙基氨基,3

(N

甲基哌嗪基)丙基氨基,N

甲基哌啶
‑4‑
氨基,N

乙基哌啶
‑4‑
氨基,N

正丙基哌啶
‑4‑
氨基,N

异丙基哌啶
‑4‑
氨基,乙酰胺基,丙酰胺基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰胺基,2

羟基乙酰胺基,2

甲氧基乙酰胺基,甲磺酰胺基,乙磺酰胺基,正丙基磺酰胺基,异丙基磺酰胺基,环丙基磺酰胺基,N

甲基

N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

(N

甲基
‑3‑
四氢吡咯基)氨基,N

甲基

N

(2

N,N

二甲基氨基)乙基氨基,(11)氨基亚甲基,N,N

二甲基氨基亚甲基,N,N

二乙基氨基亚甲基,4

甲基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

乙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

异丙基
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

(2

羟基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,4

(2

N,N

二甲基氨基乙基)
‑1‑
哌嗪亚甲基,哌啶
‑1‑
亚甲基,4

(N,N

二甲基氨基)
‑1‑
哌啶亚甲基,4

羟基哌啶
‑1‑
亚甲基,四氢吡咯
‑1‑
亚甲基,3

(N,N

二甲基氨基)
‑1‑
四氢吡咯亚甲基,苄基,环丙基亚甲基,环丁基亚甲基,环戊基亚甲基,环己基亚甲基,(12)氨基甲酰基,甲胺基甲酰基,N,N

二甲基氨基甲酰基,乙胺基甲酰基,环丙基胺基甲酰基,环丁基胺基甲酰基,环戊基胺基甲酰基,环己基胺基甲酰基,氨基乙酰基,甲胺基乙
酰基,2

(N,N

二甲基氨基)乙酰基,乙胺基乙酰基,环丙基胺基乙酰基,环丁基胺基乙酰基,环戊基胺基乙酰基,环己基胺基乙酰基,四氢吡咯
‑1‑
甲酰基,3

(N,N

二甲基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,3

(N,N

二乙基氨基)四氢吡咯基
‑1‑
甲酰基,吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,硫啡啉基
‑4‑
甲酰基,2,6

二甲基吗啡啉基
‑4‑
甲酰基,哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

羟基哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N,N

二甲基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N,N

二乙基氨基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

甲基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,4

(N

乙基
‑1‑
哌嗪基)哌啶基
‑1‑
甲酰基,N

甲基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

乙基哌嗪
‑1‑
甲酰基,N

【专利技术属性】
技术研发人员:邓贤明黄伟吴振华吴亚闯云彩红张建明黄鑫
申请(专利权)人:南京红云生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:

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