4-氨基嘧啶或2-氨基三嗪类化合物及其制备方法技术

本公开涉及4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
氨基嘧啶或2
‑
氨基三嗪类化合物及其制备方法


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种4
‑
氨基嘧啶或2
‑
氨基三嗪类化合物。

技术介绍

[0002]细胞周期蛋白
‑
依赖性激酶(CDK)是重要的细胞酶，其在调节真核细胞分裂和增殖中发挥重要作用。细胞周期蛋白
‑
依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激活。已经鉴定出至少16种哺乳动物细胞周期蛋白(Annu.Rev. Pharmacol.Toxicol.(1999)39:295
‑
312)。细胞周期蛋白B/CDK1、细胞周期蛋白A/CDK2、细胞周期蛋白E/CDK2、细胞周期蛋白D/CDK4、细胞周期蛋白D/CDK6 和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/CDKheterodynes的其他功能包括转录调节、DNA修复、分化和凋亡(Annu.Rev.Cell.Dev. Biol.(1997)13:261
‑
291)。
[0003]近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6单用或联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌，如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与芳香酶抑制剂组合用于治疗绝经后妇女的激素受体 (HR)
‑
阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)
‑
>阴性晚期或转移性乳腺癌，并且帕博西尼和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与氟维司群组合用于在内分泌疗法后疾病进展后治疗绝经后妇女的激素受体(HR)
‑
阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)
‑ꢀ
阴性晚期或转移性乳腺癌(Nature Reviews(2016)13:417
‑
430、J Clin Oncol 2017,35, 2875
‑
2884)。尽管CDK4/6抑制剂在雌激素受体ER阳性转移性乳腺癌中显示出显著的临床功效，但与其他激酶一样，它们的作用可能随着时间的推移被原发性或获得性抗性的发展限制。
[0004]CDK2的过表达与细胞周期的异常调节有关。细胞周期蛋白E/CDK2复合物在调节G1/S转换、组蛋白生物合成和中心体复制中起重要作用。细胞周期蛋白 D/Cdk4/6和细胞周期蛋白E/Cdk2对Rb的进行性磷酸化释放G1转录因子E2F，并促进S期进入。在早期S期期间细胞周期蛋白A/CDK2的激活促进内源性底物的磷酸化，其允许DNA复制和E2F的失活，以完成S期。(Nat.Rev.Drug.Discov. 2015；14(2):130
‑
146)。
[0005]近几年各大公司分别鉴定发现了一系列选择性抑制CDK 2的抑制剂，用于治疗癌症等疾病，如Seliciclib、Dinaciclib等，但是为了达到更好的癌症治疗效果的目的，更好的满足市场需求，仍需要开发出新一代的高效低毒的选择性CDK2抑制剂。

技术实现思路

[0006]本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物，
[0007]或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
[0008]其中，R1选自氢、烷基(如C1‑6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、环烷
基(如C3‑
12
环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)，所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代，
[0009]R2选自环烷基(如C3‑
12
环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但不限于吡咯基)，所述杂环基含有1
‑
4个独立选自N、O或S的杂原子，且所述环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、 SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代；
[0010]R3选自9
‑
12元芳基(如6
‑
12元芳基，包括但不限于苯基、萘基)或杂芳基(如 5
‑
12元杂芳基、5
‑
7元杂环并苯环、5
‑
7元杂环并5
‑
6元杂芳环，包括但不限于吡啶、派啶)，所述杂芳环含有1
‑
4个独立选自N、O或S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代；
[0011]X选自N或CR5；
[0012]R4或R5各自独立地选自氢、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、硝基、氰基、烷基(如C1‑6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基或异丙基)、烷氧基(如C1‑6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)、环烷基(如C3‑
12
环烷基，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基)、杂环基(如3至12元杂环烷基，包括但限于吡咯基)、芳基(如6
‑
12元芳基，包括但不限于苯基、萘基)、杂芳基 (如5
‑
12元杂芳基、5
‑
7元杂环并苯环、5
‑
7元杂环并5
‑
6元杂芳环，包括但不限于吡啶、派啶)、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、 SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；
[0013]每个R'或R”独立地选自氢、羟基、烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，或其可药用的盐或其立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中，R1选自氢、烷基、环烷基、杂环基，所述烷基、环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代，R2选自环烷基、杂环基，所述杂环基含有1
‑
4个独立选自N、O或S的杂原子，且所述环烷基或杂环基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代；R3选自9
‑
12元芳基或杂芳基，所述杂芳环含有1
‑
4个独立选自N、O或S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)所取代；X选自N或CR5；R4或R5各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的烯基、任选被A取代的炔基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；每个R'或R”独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、任选被A取代的烷基、任选被A取代的烷氧基、任选被A取代的环烷基、任选被A取代的杂环基、任选被A取代的芳基、任选被A取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基、SR
16
、SOR
16
、SO2R
16
、SO2NR
16
(R
17
)、NR
16
(R
17
)、COR
16
、COOR
16
或CONR
16
(R
17
)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基、SR
16
、SOR
16
、SO2R
16
、SO2NR
16
(R
17
)、NR
16
(R
17
)、COR
16
、COOR
16
或CONR
16
(R
17
)；每个R
16
或R
17
独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、
氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其为：其中，每个R6独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基所取代；n选自0、1、2、3或4；t选自1、2、3或4；s选0、1、2、3或4；Y选自NR7、O或CR8R9；R7选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；R8或R9各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代，或者，R8或R9与其相邻原子一起形成3元至12元碳环、杂环，优选3元至8元碳环、杂环，所述碳环或杂环任选被选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、3
‑
12元杂环基、6
‑
12元芳基、5
‑
12元杂芳基、SR'、SOR'、SO2R'、SO2NR'(R”)、NR'(R”)、COR'、COOR'或CONR'(R”)所取代；R1、R3、R4、X、R'、R”如权利要求1中所定义。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3选自5
‑
7元杂环并苯环、5
‑
7元杂环并5
‑
6元杂芳环，所述杂环、杂芳环含有1
‑
4个独立选自N、O或S的杂原子，优选：
其中B选自CR
10
或NR
10
；C选自CR
11
或NR
11
；D选自CR
12
或NR
12
；E选自CR
13
或NR
13
；F选自CR
14
或NR
14
；R
10
‑
R
15
独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹昊，李正涛，祝伟，余健，
申请(专利权)人：上海拓界生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：