一种胰岛素凝胶组合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶组合物含有胰岛素、磷脂、离子型表面活性剂和凝胶基质，所述凝胶组合物在32℃以上为液体状态或者在1小时内溶解或融化为液体状态。本发明专利技术的胰岛素凝胶组合物制备工艺简单、方便，可有效提高药物稳定性，并且在体温条件下，30min内药物释放量达50％以上，口腔黏膜给药药理相对生物利用度高。度高。

【技术实现步骤摘要】
一种胰岛素凝胶组合物


[0001]本专利技术涉及一种胰岛素凝胶组合物，属医药制剂


技术介绍

[0002]囊泡又称脂质体，是以两亲性的磷脂为材料，形成的具有封闭双分子层结构和内水腔的球形或椭球型的微粒。囊泡壁是由脂质分子组成的双层结构，亲水性药物可被包载入内部水腔，而两亲性药物、亲脂性药物及带电亲水性药物能通过疏水或静电相互作用与囊泡双分子层结合(Critical Issues Related to Transfersomes Novel Vesicular System.ActaSci.Pol.Technol.Aliment.2012,11(1):67-82)。柔性囊泡作为一种柔性微粒，1992年由Cevc和Blume首次提出(Lipid Vesicles Penetrate Into Intact Skin Owing To The Transdermal Osmotic Gradients and Hydration Force.Biochimica Et Biophysica Acta.1992,1104(1):226-232)，通过在囊泡的磷脂双分子层中加入边缘激活剂，破坏磷脂双层结构的平衡，使其具有弹性和高度变形性，从而够通过挤压变形，穿过比其自身尺寸小得多的生物膜屏障，进而显著增强非注射给药途径中药物的吸收。但是由于在柔性囊泡制备过程中加入的边缘活化剂在使其具备了弹性和变形性的同时，也增加了双分子层的不稳定性，导致在储存过程中，柔性囊泡的药物包封率显著下降，且囊泡极易发生聚集和融合，影响到药物效力的发挥并产生副作用，因此，柔性囊泡具有比普通囊泡更加严重的物理和化学不稳定性。
[0003]凝胶具有较好的生物相容性，对药物释放具有缓释、控释作用，制备工艺简单且形状美观，易于涂布使用，局部给药后易吸收，稳定性较好。将微粒包封在凝胶体系中不仅可以修饰药物的释放曲线，此外，对于不稳定的囊泡载药系统，形成凝胶还可以提高它的稳定性(C.Peptu,A.A.Indrei,M.Popa,New tendencies in controlled drug release-liposomes entrapped in polymer matrices,Rev.Med.Chir.Soc.Med.Nat.Iasi.113(2009)164.)。
[0004]众所周知，胰岛素作为一种大分子蛋白质，体内生物利用度低，前期研究以胰岛素/磷脂复合物为中间载体，通过加入具有边缘活化作用的离子型表面活化剂，制备了一种胰岛素柔性微粒(专利申请号201910392799.6)。体内外研究均显示，胰岛素柔性微粒尽管大大提高了口腔黏膜透过性，其口腔黏膜给药药理相对生物利用度高，具有良好的发展前景，但由于液体的流动性，胰岛素柔性微粒溶液难以长时间停留在给药部位。因此，我们将凝胶基质加入到胰岛素柔性微粒溶液中，通过增加制剂的生物粘附性来增加药物停留时间。据文献报道，凝胶的释药机制取决于凝胶骨架的溶蚀性以及药物在凝胶层中的扩散速度(Dimensional changes,gel layer evolution and drug release studies in hydrophilic matrices loaded with drugs of different solubility[J].Int J pharm,2007,339(1-2):66-75.)，不同的药物由于它们自身的溶解性、分子量，亲脂性均不相同，其在凝胶层中的实际扩散情况也不相同。此外，柔性微粒作为一种药物储库，将药物胰岛素包封在柔性微粒中，不同的凝胶基质材料也会对胰岛素在柔性微粒中的释药速度造
成影响。
[0005]我们在研究中发现，当采用凝胶基质制备胰岛素凝胶组合物，使其具有一定的生物粘附性时，该凝胶组合物很难同时满足药效和储存稳定性需求：液体凝胶组合物在使用过程中能够快速释放药物，具有良好的体内药效，但多数稳定性较差，例如4℃冰箱储存1个月就可见明显胰岛素沉淀；半固体凝胶组合物在储存条件下稳定性好，但在使用过程中却难以使药物从凝胶中释放出来，导致体内药理相对生物利用度显著降低。

技术实现思路

[0006]本专利技术解决的技术问题是提供一种胰岛素凝胶组合物，该凝胶组合物可在体温条件下迅速溶解或融化，从凝胶中快速释放药物，维持体内药效，并且稳定性好。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：
[0007]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶组合物含有胰岛素、磷脂、离子型表面活性剂和凝胶基质，所述凝胶组合物在32℃以上为液体状态或者在1小时内溶解或融化为液体状态。其中，本专利技术所述的“液体状态”是本领域技术人员所知晓的含义，具体而言，“液体状态”是指没有确定的形状，处于流动状态，它的体积在压力及温度不变的环境下，是固定不变的。举例而言，本专利技术所述“溶解”是指一种物质(溶质)分散于另一种物质(溶剂)中成为溶液的过程，例如，本专利技术中“溶解”可以是胰岛素凝胶剂分散于水(或动物体液)中成为溶液的过程。本专利技术的“融化”是指物质由固态变为液态的过程。本专利技术所述储存的条件或温度优选30℃以下，可选地，25℃以下，进一步可选地，4℃以下。本专利技术中的“半固体”状态是指一种介于固体和液体之间的状态，在保持自身形状，支持自身重量方面类似于固体，而压力可以改变形状，低压下可以流动的性质则类似于液体。本专利技术中的“常温”是指10℃至30℃之间的任意温度或温度范围。本领域技术人员知晓，本专利技术中的温度，如储存温度、动物或人的体温，基于所列出的数值上下浮动
±
1℃。本专利技术的胰岛素凝胶组合物可有效维持药物体内药效，并提高药物稳定性，使其在储存过程中的性状不发生改变。
[0008]本专利技术的胰岛素凝胶组合物中凝胶基质的质量百分含量高于等于0.2％，低于50％。所述凝胶基质选自卡波姆、纤维素衍生物、透明质酸、海藻酸盐、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、西黄耆胶、黄原胶、聚N-丙烯酰甘氨酰胺中的一种或多种。其中，所述纤维素衍生物优选为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、壳聚糖、甲基纤维素中的一种或多种。
[0009]优选地，所述凝胶基质为卡波姆，百分含量高于等于0.2％，低于2.5％，优选0.6-2.2％，更优选0.7-2％，进一步优选0.8-1.8％。
[0010]优选地，所述凝胶基质选自明胶和/或透明质酸，百分含量为1-5％，优选1-3％。
[0011]优选地，所述凝胶基质为纤维素衍生物，百分含量为2-6％，优选2.2-5.5％。
[0012]优选地，所述凝胶基质为泊洛沙姆，百分含量为高于15，低于50％，优选20-45％。
[0013]本专利技术的胰岛素凝胶组合物中胰岛素的质量分数大于0.06％，优选大于0.15％。
[0014]所述胰岛素选自动物胰岛素、人胰岛素及胰岛素类似物中的至少一种。
[0015]所述磷脂选自天然磷脂、合成磷脂中的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶组合物含有胰岛素、磷脂、离子型表面活性剂和凝胶基质，所述凝胶组合物在32℃以上为液体状态或者在1小时内溶解或融化为液体状态。2.根据权利要求1所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶基质的质量百分含量高于等于0.2％，低于50％。3.根据权利要求1所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶基质选自卡波姆、纤维素衍生物、透明质酸、海藻酸盐、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、西黄耆胶、黄原胶、聚N-丙烯酰甘氨酰胺中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、壳聚糖、甲基纤维素中的一种或多种。5.根据权利要求3所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶基质为卡波姆，百分含量高于等于0.2％，低于2.5％，优选0.6-2.2％，更优选0.7-2％，进一步优选0.8-1.8％。6.根据权利要求3所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶基质选自明胶和/或透明质酸，百分含量为1-5％，优选1-3％。7.根据权利要求3所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶基质为纤维素衍生物，百分含量为2-6％，优选2.2-5.5％。8.根据权利要求3所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶基质为泊洛沙姆，百分含量为高于15％，低于50％，优选20-45％。9.根据权利要求1所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶组合物中胰岛素的质量分数大于0.06％，优选大于0.15％。10.根据权利要求1所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素选自动物胰岛素、人胰岛素及胰岛素类似物中的至少一种；所述磷脂选自天然磷脂、合成磷脂中的至少一种；所述离子型表面活性剂选自胆酸盐类、高级脂肪酸盐类、硫酸化物、磺酸化物、十六烷基三甲基胺溴化物、甘草酸盐类中的至少一种。11.根据权利要求1所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述胰岛素以柔性微粒的形式存在于所述凝胶组合物中。12.根据权利要求11所述的胰岛素凝胶组合物，其特征在于，所述柔性微粒含有胰岛素/磷脂复合物和离子型表面活性剂。13.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉玲，夏学军，杨玉琪，郭奕月，高越，孟盈盈，邹媛媛，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：