包括胰岛素和对胰高血糖素和GLP-1和GIP受体均具有活性的三重激动剂的药物组合物制造技术

技术编号：30193350 阅读：20 留言：0更新日期：2021-09-29 08:37

本发明专利技术涉及包括胰岛素和对胰高血糖素受体、GLP

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括胰岛素和对胰高血糖素和GLP
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1和GIP受体均具有活性的三重激动剂的药物组合物

[0001]本专利技术涉及含有胰岛素和对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体均具有活性的三重激动剂的组合物以及含有该组合物的复合制剂。

技术介绍

[0002]胰岛素是由人体胰腺分泌的血糖控制激素，其用于将血液中过量的葡萄糖转运至细胞，从而为细胞供应能量源并将血糖水平维持在正常范围内。然而，在糖尿病患者中，由于胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和β
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细胞功能丧失，胰岛素不能正确发挥作用。结果，糖尿病患者不能利用血液中的葡萄糖作为能量源，并表现出血糖水平高的高血糖症状，导致尿中排泄葡萄糖，这引起各种并发症。因此，胰岛素产生异常(I型)或胰岛素抵抗(II型)的糖尿病患者需要胰岛素治疗，并且通过胰岛素施用可以将血糖水平调节至正常范围。
[0003]近年来，25％或更多的I型糖尿病病例和80％或更多的II型糖尿病病例具有高血糖水平并且肥胖。已知单独施用胰岛素尽管具有优异的血糖控制效果，但会引起体重增加的副作用。因此，需要开发能够有效降低胰岛素的体重增加副作用同时表现出胰岛素的血糖降低作用的药物。
[0004]本申请人已经开发了保留胰岛素活性的各种胰岛素类似物(WO 2014/133324A1和WO 2017/039267)，并开发了对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体均具有活性的三重激动剂(WO 2017/116204和WO 2017/116205)。然而，这些还

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗胰岛素相关疾病的药物组合物，所述组合物包括：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的分离肽。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素呈长效缀合物的形式，其中能够增加所述胰岛素的体内半衰期的生物相容性物质与所述胰岛素缀合。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽呈长效缀合物的形式，其中能够增加所述分离肽的体内半衰期的生物相容性物质与所述分离肽缀合。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素呈长效缀合物的形式，其中能够增加所述胰岛素的体内半衰期的生物相容性物质与所述胰岛素缀合；并且其中所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽呈长效缀合物的形式，其中能够增加所述分离肽的体内半衰期的生物相容性物质与所述分离肽缀合。5.根据权利要求1所述的组合物，其中将所述组合物施用于需要胰岛素施用的受试者。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素相关疾病选自由胰岛素抵抗病症、糖尿病、高血糖症和肥胖症组成的群组。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有血糖降低作用和抑制由单独施用胰岛素引起的体重增加的作用二者。8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括：胰岛素或其长效缀合物；和对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽或其长效缀合物二者；并且其中以1:1至100:1的摩尔比含有所述胰岛素或其所述缀合物和所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽或其所述长效缀合物。9.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括：胰岛素或其长效缀合物；和对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽或其长效缀合物二者；并且其中以1:1至1:100的摩尔比含有所述胰岛素或其所述缀合物和所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽或其所述长效缀合物。10.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽是天然胰高血糖素的类似物，其具有选自由以下组成的群组的改变：所述天然胰高血糖素的序列中至少一个氨基酸的取代、添加、缺失、修饰及其组合。11.根据权利要求10所述的组合物，其中待添加的氨基酸序列源自天然GLP
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1、天然GIP或天然艾塞那肽
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4的氨基酸序列。12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述对胰高血糖素、GLP
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1和GIP受体具有活性的分离肽含有由以下通式1表示的氨基酸序列：Xaa1
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Xaa2
‑
Xaa3
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Gly
‑
Thr
‑
Phe
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Xaa7
‑
Ser
‑
Asp
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Xaa10
‑
Ser
‑
Xaa12
‑
Xaa13
‑
Xaa14
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Xaa15
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Xaa16
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Xaa17
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Xaa21
‑
Phe
‑
Xaa23
‑
Xaa24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Xaa27
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Xaa28
‑
Xaa29
‑
Xaa30
‑
R1(通式1，SEQ ID NO:103)，其中，在通式1中，Xaa1是组氨酸(His，H)、4
‑
咪唑乙酰基(CA)或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa2是甘氨酸(Gly，G)、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或氨基异丁酸(Aib)；
Xaa3是谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)；Xaa7是苏氨酸(Thr，T)或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa10是亮氨酸(Leu，L)、酪氨酸(Tyr，Y)、赖氨酸(Lys，K)、半胱氨酸(Cys，C)或缬氨酸(Val，V)；Xaa12是赖氨酸(Lys，K)、丝氨酸(Ser，S)或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa13是谷氨酰胺(Gln，Q)、酪氨酸(Tyr，Y)、丙氨酸(Ala，A)或半胱氨酸(Cys，C)；Xaa14是亮氨酸(Leu，L)、甲硫氨酸(Met，M)或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa15是半胱氨酸(Cys，C)、天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)或亮氨酸(Leu，L)；Xaa16是甘氨酸(Gly，G)、谷氨酸(Glu，E)或丝氨酸(Ser，S)；Xaa17是谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、异亮氨酸(Ile，I)、谷氨酸(Glu，E)、半胱氨酸(Cys，C)或赖氨酸(Lys，K)；Xaa18是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)或组氨酸(His，H)；Xaa19是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)或缬氨酸(Val，V)；Xaa20是赖氨酸(Lys，K)、谷氨酰胺(Gln，Q)或精氨酸(Arg，R)；Xaa21是谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、亮氨酸(Leu，L)、半胱氨酸(Cys，C)或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa23是异亮氨酸(Ile，I)或缬氨酸(Val，V)；XXaa24是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，E)；Xaa27是缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)或甲硫氨酸(Met，M)；Xaa28是半胱氨酸(Cys，C)、赖氨酸(Lys，K)、丙氨酸(Ala，A)、天冬酰胺(Asn，N)或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa29是半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、谷氨酰胺(Gln，Q)、苏氨酸(Thr，T)、谷氨酸(Glu，E)或组氨酸(His，H)；Xaa30是半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、赖氨酸(Lys，K)或组氨酸(His，H)或不存在；和R1是半胱氨酸(Cys，C)、GKKNDWKHNIT(SEQ ID NO:106)、m
‑
SSGAPPPS
‑
n(SEQ ID NO:107)或m
‑
SSGQPPPS
‑
n(SEQ ID NO:108)或不存在，其中m是Cys、Pro或Gly
‑
Pro，且n是Cys、Gly、Ser或His
‑
Gly或不存在。13.根据权利要求12所述的组合物，其中Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；且Xaa15是半胱氨酸、天冬氨酸或亮氨酸。14.根据权利要求12所述的组合物，其中在通式1中，Xaa2是甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸，Xaa10是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸、半胱氨酸或甲硫氨酸；Xaa15是半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；
Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸、精氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸；和Xaa27是亮氨酸或赖氨酸。15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述肽含有由以下通式2表示的氨基酸序列：Xaa1
‑
Xaa2
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Xaa10
‑
Ser
‑
Lys
‑
Xaa13
‑
Xaa14
‑
Xaa15
‑
Xaa16
‑
Xaa17
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Xaa21
‑
Phe
‑
Xaa23
‑
Xaa24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Xaa28
‑
Xaa29
‑
Xaa30
‑
Xaa31
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Gln
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
Xaa40(通式2，SEQ ID NO:104)，其中，在通式2中，Xaa1是4
‑
咪唑乙酰基、组氨酸或酪氨酸；Xaa2是甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib；Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸；Xaa13是丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸；Xaa15是天冬氨酸、谷氨酸或亮氨酸；Xaa16是甘氨酸、谷氨酸或丝氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa20是赖氨酸、谷氨酰胺或精氨酸；Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或谷氨酸；Xaa28是赖氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29是甘氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸；Xaa30是半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸或组氨酸；Xaa31是脯氨酸或半胱氨酸；和Xaa40是半胱氨酸或不存在。16.根据权利要求12所述的组合物，其中在通式1中，Xaa2是甘氨酸、α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸；Xaa10是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；
Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；和Xaa27是亮氨酸或赖氨酸。17.根据权利要求15所述的组合物，其中在通式2中，Xaa13是丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa15是天冬氨酸或谷氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；Xaa28是半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29是谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸；和Xaa30是半胱氨酸、赖氨酸或组氨酸。18.根据权利要求12所述的组合物，其中在通式1中，Xaa2是α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸；Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa16是谷氨酸；Xaa17是精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸或天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是谷氨酰胺、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa27是亮氨酸；和Xaa28是半胱氨酸、丙氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸。19.根据权利要求12所述的组合物，其中在通式1中，
Xaa1是组氨酸或4
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咪唑乙酰基；Xaa2是α
‑
甲基
‑
谷氨酸或Aib；Xaa3是谷氨酰胺；Xaa7是苏氨酸；Xaa10是酪氨酸；Xaa12是异亮氨酸；Xaa13是丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是甲硫氨酸；Xaa15是天冬氨酸；Xaa16是谷氨酸；Xaa17是异亮氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸或组氨酸；Xaa19是谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸；Xaa21是天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是天冬酰胺；Xaa27是亮氨酸；Xaa28是丙氨酸或天冬酰胺；Xaa29是谷氨酰胺或苏氨酸；和Xaa30是半胱氨酸或赖氨酸或不存在。20.根据权利要求11所述的组合物，其中所述肽含有由以下通式3表示的氨基酸序列：Xaa1
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Xaa2
‑
Gln
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
Xaa13
‑
Leu
‑
Asp
‑
Glu
‑
Xaa17
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Lys
‑
Xaa21
‑
Phe
‑
Val

【专利技术属性】
技术研发人员：李钟锡，金正国，李相炖，李钟守，金尚允，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：

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