乳酸盐保护的低糖血治疗糖酵解依赖性病理状况特别是癌症制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗人或动物的糖酵解依赖性病理状况的试剂盒，包含组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖以及可选的一种或多种组成部分，所述一种或多种组成部分选自胰高血糖素抑制剂、α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乳酸盐保护的低糖血治疗糖酵解依赖性病理状况特别是癌症


[0001]本专利技术涉及一种试剂盒，其包含用于治疗人或动物中糖酵解依赖性病理状况的多种组成部分。

技术介绍

[0002]癌症是全球主要的死亡原因，其发病率不断上升，2015年造成超过800万人死亡。在全球范围内，近六分之一的死亡是由于癌症造成的。存在许多不同形式的癌症，也存在各种形式的治疗，例如手术，化学疗法、放射疗法、激素疗法、免疫疗法和其他形式的靶向疗法。许多形式的癌症无法被治愈，并且并非所有疗法都能在所有患者中同样成功，因此对新的治疗形式仍有很大需求。
[0003]本专利技术旨在直接干扰癌细胞和癌组织的代谢。正常组织在加压有氧条件(stressed aerobic condition)下可能会通过糖酵解间歇性地产生大量的乳酸盐，而许多癌症即使提供了充足的氧也会连续不断地产生这种乳酸盐。这种由癌症引起的明显的有氧糖酵解称为瓦博格效应(Warburg effect)。该效应是癌症的独特性质，并且被定义为即使存在足够的氧气，肿瘤也会吸收大量葡萄糖，同时产生大量乳酸。
[0004]18
F
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脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(FDG
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PET)扫描检测出由于瓦博格效应而导致葡萄糖摄取增加的恶性组织。FDG
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PET在癌症诊断和/或随访中的常规用途已得到极大扩展。FDG
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PET扫描显示在胆道癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、软组织癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌中的瓦博格效应。FDG
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PET还显示出在更具播散性的恶性肿瘤例如霍奇金淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的瓦博格效应。这些清单涵盖了绝大多数类型的癌症，这一事实突显了瓦博格效应在癌症中的核心作用。
[0005]FDG
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PET阳性程度与肿瘤酸中毒密切相关，FDG
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PET阳性程度和肿瘤酸中毒均与较差的临床预后有关，因此使得FDG
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PET与瓦博格效应和预后直接相关。
[0006]癌细胞的高乳酸产量可导致细胞外肿瘤组织及其环境的酸化。这种在低氧和非低氧情况下的局部酸中毒以及乳酸盐升高确实是许多肿瘤的特征，其中更显著的酸中毒与浸润可能性增加有关。还已经证明，局部乳酸性酸中毒通过诱导非恶性细胞的凋亡和坏死而起到降解包围癌症的组织的作用。
[0007]即使恶性细胞具有通过氧化磷酸化产生的足够ATP，它们仍会使用葡萄糖并需要葡萄糖来进行特定的以糖酵解为动力的过程，这些过程通常是膜结合的。这些以糖酵解为动力的过程(例如通过所谓的ABC转运蛋白快速赶走化学治疗剂)可用于肿瘤细胞的浸润(迁移)和防御目的，并促进对化学疗法的抗性。同样，糖酵解还通过使肿瘤创建低氧和酸中毒的微环境而促进对放射疗法和免疫疗法的抗性，这使得肿瘤对辐射的敏感性较小，并抑制了免疫细胞攻击癌症的有效性。
[0008]因此，已经提出了抑制糖酵解作为抗癌治疗的策略。尽管降低的葡萄糖的作用在
体外具有强烈的杀肿瘤性，但由于宿主通常需要葡萄糖，因此体内深度低血糖本身可迅速致死。这导致提出了为非恶性组织提供“救助燃料”，同时用胰岛素降低全身葡萄糖水平以拒绝给予肿瘤生长所需的燃料。已经提出了诸如甘油的化合物，尽管甘油不能绕过糖酵解，甚至可以诱导葡萄糖水平升高。
[0009]糖酵解可以比氧化磷酸化快若干个数量级。因此，在人和动物中，在生理条件或病理生理条件下，乳酸盐充当必不可少的缓冲液，使这两个ATP生成过程能够独立且最佳地进行。因此，“乳酸盐穿梭”存在于微观和宏观水平上，即从细胞水平到全身水平。因此，类似于葡萄糖，乳酸盐是被诸如心脏、骨骼肌、大脑、肾脏和肝脏的器官氧化的主要燃料。
[0010]乳酸盐作为缓冲燃料的作用解释了体内代谢大量内源性或外源性乳酸盐的能力，这在使用基于乳酸盐的替代液进行所谓的大体积连续性静脉
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静脉血液滤过(CVVH)的患者中得到了证明。这些患者可以长期以可维持代谢的速率代谢乳酸盐。
[0011]表现出瓦博格效应的癌细胞可能难以利用乳酸盐作为燃料，因为它们优先通过糖酵解产生ATP，并且习惯于产生乳酸盐但不消耗乳酸盐。因此，Nijsten&Van Dam(Medical Hypotheses 73(2009)48
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51)假设，通过胰岛素结合乳酸盐(乳酸钠)作为救助燃料给药引起的局部或全身性低血糖诱导将不利地影响在生长过程中表现出瓦博格效应的肿瘤而对正常组织无害。
[0012]由酸碱和电解质生理学已知，静脉内给药大量乳酸钠具有两个重大副作用：全身性代谢性碱中毒和高钠血症。这些副作用是不可接受的，使得乳酸钠不适合在人或动物患者中诱导持续的高乳酸盐血症。

技术实现思路

[0013]因此，本专利技术的目的是创建一种可行且安全的方案，以达到乳酸盐保护的低血糖状态，在该状态下，癌细胞失去了其能量来源，因此其生长能力被严重地抑制或损伤，甚至可能死亡。拒绝给予葡萄糖还可能增强几种既定的重要癌症治疗，例如化学疗法或放射疗法，因为化学抗性或放射抗性通常依赖于糖酵解。另外，预期当大部分癌细胞已被破坏时免疫疗法将更为有效，并且暂时性低血糖的损伤作用严重阻碍了直接或间接负责维持肿瘤内免疫抑制性酸中毒环境的要素。
[0014]根据本专利技术，提供了一种试剂盒，其包含多种组成部分，所述多种组成部分当以特定的顺序使用时诱导受到高乳酸盐血症保护的有效低血糖状态。该试剂盒包含乳酸(HLa)、胰岛素、葡萄糖、以及可选的α
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β阻断剂和胰高血糖素抑制剂。该试剂盒可进一步包含抗糖尿病药剂。
[0015]发现用高剂量的HLa代替乳酸钠(NaLa)进行给药不会导致可能损伤患者的代谢性碱中毒或高钠血症。HLa可以使用其本身，也可以与小部分NaLa结合使用。在递送的总乳酸盐中，NaLa的比例应优选低于20％，但当代谢性碱中毒和高钠血症的风险较低或通过其他治疗而降低时，或者仅需要短时的低血糖状态时，NaLa的比例可以更高。
[0016]先前从未进行过以足以在很大程度上支持宿主新陈代谢的量进行的HLa持续给药。
[0017]HLa的给药需要专用系统来避免急性溶血。这样的系统例如离体灌注回路，以避免浓HLa与红细胞接触时发生的急性溶血。适当地，这可以通过透析回路来完成，在透析回路
中，如Zanella等人(Anesthesiology 2014；120:416
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24)所述，在与全血重新合并前HLa和超滤液进行预混合。随后，将HLa与血液完全混合。血液中的乳酸盐水平通常在0.5mmol/L至1.5mmol/L之间变化。在本专利技术的治疗中，该水平应增加至8mmol/L至10mmol/L，但是根据设想，更高或更低的水平也可能是有用的。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗人或动物的糖酵解依赖性病理状况的用途的试剂盒，所述试剂盒包含组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖以及可选的一种或多种组成部分，所述一种或多种组成部分选自胰高血糖素抑制剂、α
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β肾上腺素能阻断剂和抗糖尿病药剂。2.根据权利要求1所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗包括将组成部分乳酸、胰岛素和葡萄糖血管内，特别是静脉内递送至要治疗的人或动物的循环中，以诱导低血糖和高乳酸盐血症。3.根据权利要求2所述的用途的试剂盒，其中，所述葡萄糖是浓葡萄糖，并且借助所谓的“钳夹”将葡萄糖与胰岛素一起给药至人或动物，以达到稳定的降低的葡萄糖水平。4.根据权利要求2至3中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗包括：可选地抑制人或动物的肝脏中的葡萄糖排泄；通过向人或动物的连续输注来给药乳酸；以及当达到人或动物的重要器官使用大量的乳酸盐作为能量的稳定状态时，向人或动物给药胰岛素以降低葡萄糖水平直到达到低血糖状态；在一定时间内保持低血糖状态；结束向人或动物给药胰岛素，给药葡萄糖直至达到正常的血糖水平，结束乳酸的给药。5.根据权利要求2至4中任一项所述的用途的试剂盒，其中，在诱导低血糖之前和/或期间，通过给药胰高血糖素抑制剂来阻断人或动物肝脏或肾脏的葡萄糖排泄。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述胰高血糖素抑制剂是生长抑素或生长抑素类似物，例如奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽。7.根据权利要求2至6中任一项所述的用途的试剂盒，其中，在诱导低血糖之前和/或期间，通过给药α
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β肾上腺素能阻断剂来阻断人或动物肝脏或肾脏的葡萄糖排泄。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述α
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β肾上腺素能阻断剂选自由拉贝洛尔、卡维地洛和地来洛尔组成的组。9.根据权利要求2至8中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗进一步包括通过预先给药抗糖尿病药剂来减少人或动物体内的糖异生。10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述抗糖尿病药剂选自由二甲双胍和苯乙双胍组成的组。11.根据权利要求9或10所述的用途的试剂盒，其中，是在开始给药乳酸的前一天给药所述抗糖尿病药剂。12.根据权利要求2至11中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗进一步包括通过在开始给药所述试剂盒的组成部分之前禁食来降低人或动物体内糖原含量。13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述试剂盒包含乳酸或乳酸与乳酸钠的组合，所述组合中HLa:NaLa的比例为至少75:25，优选至少80:20，更优选至少90:10，最优选至少95:5。14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途的试剂盒，其中，所述治疗包括：a)可选的术前禁食b)可选地给药二甲双胍，特别是在开始给药乳酸的前一天，c)随后给药乳酸或乳酸与乳酸钠的组合以将使人或动物体内的乳酸盐浓度增加至约5mmol/L至20mmol/L，优选约8mmol/L至10mmol/L，d)随后给药负荷剂量的胰岛素以将血糖水平降低至约0.5mmol/L至2.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布，
申请(专利权)人：拉卡医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：