使用缺氧敏感性纳米复合材料的葡萄糖响应性胰岛素递送系统技术方案

本申请涉及使用缺氧敏感性纳米复合材料的葡萄糖响应性胰岛素递送系统。具体地，公开了一种闭环胰岛素递送系统。更具体地，本公开的胰岛素递送系统可以包含响应于由葡萄糖的酶促还原触发的缺氧而释放胰岛素的葡萄糖响应性囊泡。另外地或作为胰岛素的替代，递送系统可以释放其它糖尿病治疗剂，如非胰岛素类糖尿病治疗剂。囊泡可以由缺氧敏感性聚合物，如缺氧敏感性透明质酸(HS

【技术实现步骤摘要】
使用缺氧敏感性纳米复合材料的葡萄糖响应性胰岛素递送系统
[0001]本申请是申请日为2016年4月21日、专利技术名称为“使用缺氧敏感性纳米复合材料的葡萄糖响应性胰岛素递送系统”的中国专利申请号201680023377.6的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求享有2015年4月21日提交的美国临时专利申请No.62/150,622的优先权和权益，其公开通过引证以其全部内容结合于本文中。


[0004]本公开的主题涉及用于糖尿病治疗剂如胰岛素和/或其生物活性衍生物的葡萄糖敏感性递送的系统和组合物，如囊泡，纳米颗粒，微针和微针阵列。本公开的主题进一步涉及制备该组合物的方法和将糖尿病治疗剂递送到对其需要的受试者的方法。
[0005]缩写
[0006]℃＝摄氏度
[0007]％＝百分比
[0008]μL＝微升
[0009]μm＝微米(micrometer)或微米(micron)
[0010]μs＝微秒
[0011]a.u.＝吸光度单位
[0012]BOC＝叔丁氧基羰基
[0013]CD＝圆二色性
[0014]DI＝去离子的
[0015]dL＝分升
[0016]DLS＝动态光散射
[0017]DMF＝二甲基甲酰胺
[0018]EDC＝N
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
N'
‑
乙基碳二亚胺盐酸盐
[0019]ELISA＝酶联免疫吸附剂
[0020]FESEM＝场发射扫描电子显微镜
[0021]FITC＝荧光素异硫氰酸酯
[0022]GOx＝葡萄糖氧化酶
[0023]GRV＝葡萄糖响应性囊泡
[0024]h＝小时
[0025]HA＝透明质酸
[0026]HS＝缺氧敏感性
[0027]IU＝国际单位
[0028]KCl＝氯化钾
[0029]K2CO3＝碳酸钾
[0030]kDa＝千道尔顿
[0031]kg＝千克
[0032]KH2PO4＝磷酸二氢钾
[0033]LC＝负载容量
[0034]MBA＝N,N'
‑
亚甲基双丙烯酰胺
[0035]mg＝毫克
[0036]m
‑
HA＝丙烯酸酯改性的透明质酸
[0037]min＝分钟
[0038]mL＝毫升
[0039]mm＝毫米
[0040]mM＝毫摩尔
[0041]MN＝微针
[0042]mV＝毫伏
[0043]N＝牛顿
[0044]NaCl＝氯化钠
[0045]NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯
[0046]Na2HPO4＝磷酸二钠
[0047]NHS＝N
‑
羟基琥珀酰亚胺
[0048]NI＝2
‑
硝基咪唑
[0049]nm＝纳米
[0050]NMR＝核磁共振
[0051]O2＝氧气
[0052]PBS＝磷酸盐缓冲盐水
[0053]pI＝等电点
[0054]RT＝室温
[0055]SEM＝扫描电子显微镜
[0056]STZ＝链脲霉素
[0057]TEM＝透射电子显微镜
[0058]UV＝紫外线
[0059]Zn＝锌

技术介绍

[0060]糖尿病是一类以血液中葡萄糖积累为特征的代谢疾病。参见Pickupetal.,Diabetes
‑
MetabolismResearchandReviews,24,604
‑
610(2008)；和Stumvolletal.,Lancet,365,1333
‑
1346(2005)。截至2014年，全球有3.87亿人患有糖尿病，且到2035年，该数字估计为5.92亿。参见Moetal.,ChemicalSocietyReviews,43,3595
‑
3629(2014)；和Tab
á
ketal.,Lancet,379,2279
‑
2290(2012)。糖尿病患者的传统护理包括持续监测血糖水平和随后的胰岛素注射以维持血糖正常。参见Owensetal.,Lancet,358,739
‑
746(2001)。然而，这种自我给予可能会伴随疼痛和有限的葡萄糖控制。参见Bratlieetal.,
Advanced Healthcare Materials,1,267
‑
284(2012)；和Ravaine et al.,Journal of Controlled Release,132,2
‑
11(2008)。
[0061]在过去十年中，已经尝试开发用于胰岛素递送的具有微米级针头的经皮注射装置。参见Martanto et al.,Pharmaceutical Research 21,947
‑
952(2004)；Narayan,J.Biomedical Nanotechnology,10,2244
‑
2260(2014)；Ling et al.,Acta Biomaterialia,9,8952
‑
8961(2013)；Prausnitz et al.,Nature Biotechnology,26,1261
‑
1268(2008)；和Yang et al.,Nature Communications,4,(2013),doi 10.1038/ncomms2715。然而，仍然存在对于另外的胰岛素递送系统和相关的组合物，特别是对于可以响应于血糖变化快速地将胰岛素递送于受试者而几乎没有疼痛的“闭环”递送系统的需要。

技术实现思路

[0062]在一些实施方式中，本公开的主题提供了一种组合物，包含：(a)两亲性聚合物材料，其中该两亲聚合物材料包含与缺氧敏感性疏水基团结合的亲水性聚合物，其中所述缺氧敏感性疏水基团包含可以在缺氧环境的存在下还原而形成亲水部分的缺氧敏感性部分；(b)糖尿病治疗剂，可选地其中糖尿病治疗剂是胰岛素或其生物活性衍生物；和(c)葡萄糖氧化剂。
[0063]在一些实施方式中，亲水聚合物是可生物降解的。在一些实施方式中，亲水性聚合物是聚氨基酸，如聚谷氨酸，合成嵌段共聚物，或多糖，可选地其中亲水性聚合物是多糖，进一步可选地其中多糖是葡糖胺聚糖。在一些实施方式中，亲水性聚合物是透明质酸。
[0064]在一些实施方式中，缺氧敏感性部分包含硝基咪唑。在一些实施方式中，疏水基团共价结合于亲水性聚合物。在一些实施方式中，两亲性聚合物材料包含与氨基取代的疏水基团前体的氨基基团结合的亲水性聚合物，从而在所述氨基基团和存在于亲水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微针阵列，包含含有糖尿病治疗剂和葡萄糖感应部分的基质，其中所述基质设计为响应于葡萄糖浓度变化而经受结构变形，导致葡萄糖刺激的糖尿病治疗剂释放，其中所述微针阵列包括多个微针，其中所述多个微针中的每个具有20至1000微米的长度。2.根据权利要求1所述的微针阵列，其中，所述葡萄糖感应部分选自由苯基硼酸或其衍生物、葡萄糖结合蛋白和葡萄糖氧化酶或其生物活性变体组成的组。3.根据权利要求1或权利要求2所述的微针阵列，其中，所述糖尿病治疗剂是胰岛素或其生物活性衍生物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的微针阵列，其中，所述微针阵列作为皮肤贴片的一部分提供，其中所述贴片包括一个或多个背衬层和/或皮肤...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾臻，俞计成，
申请(专利权)人：北卡罗来纳州立大学，
类型：发明
国别省市：