一种NO供体化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种NO供体化合物及其制备方法和用途，该化合物是通过5

【技术实现步骤摘要】
一种NO供体化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及NO供体化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]在全世界范围内心血管疾病仍然是死亡的主要原因，每年死于心血管疾病的人数高达1730万人，预计到2030年，将有超过2360万的人死于心血管疾病，而缺血性心脏病(IHD)是导致死亡的最主要的原因。
[0003]硝酸酯类药物是临床上广泛用于治疗IHD的一线药物，主要包括以下四种：硝酸甘油(GTN)、二硝酸异山梨酯(ISDN)、5
‑
单硝酸异山梨醇酯(5
‑
ISMN)、戊四硝酯(PETN)。硝酸酯类药物具有药理活性的机制是它们通过与血管平滑肌和内皮细胞中含巯基的酶相互作用释放出一氧化氮(NO)，而增加心肌供血和降低心肌耗氧。但是，由于其快速产生耐药性和交叉耐药性，不仅导致治疗效果下降，而且限制了其在临床上提供连续治疗作用。因此，提高硝酸酯类药物的治疗效果，特别是开发无耐药性的硝酸酯类药物已成为心血管领域研究热点。
[0004]研究表明硝酸酯类药物能够促使血管内产生大量的超氧阴离子自由基而被认为是造成硝酸酯类药物产生耐药性和交叉耐药性的原因之一。因此通过抗氧化剂清除可能是克服硝酸酯类药物耐药性的有效途径。但现有抗氧化剂与硝酸酯类药物联合使用时，存在难以实现药效与药物代谢在同一剂型中协同作用的显著缺陷，导致联合用药受到制约。
[0005]稳定的氮氧自由基是近年来发展起来的一类新型自由基清除剂，能以“催化”的方式持续分解催化反应的速率常数高达108M
‑1·
S
‑1，是化学计量型自由基清除剂所无法比拟的。而且，某些含有NIT型氮氧自由基的化合物具有治疗缺血性心脏病的作用。
[0006]目前未见到通过引入NIT型氮氧自由基形成的双效NO供体化合物的报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种NO供体化合物及其制备方法和用途，该NO供体化合物在能够产生NO的同时具有较好的抗氧化应激能力，可用于治疗高血压以及缺血性心脏病等心血管疾病。
[0008]为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0009]一种NO供体化合物，该NO供体化合物为结构如式I所示的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
[0010][0011]其中，连接基团包括用于引入取代基的功能结构，所述功能结构为苯环、取代苯环、乙酸、四氢吡咯环中的任意一种或两种以上的拼接体。
[0012]优选的，所述连接基团分别与5
‑
单硝酸异山梨醇酯(5
‑
ISMN)的羟基部分以及NIT型氮氧自由基的2位碳原子相连。
[0013]优选的，所述NO供体化合物为结构如式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
[0014][0015]其中，R为H或取代基，取代基为卤素、卤代烃基、硝基、羟基、烷氧基等各种给电子或吸电子基团中的任意一种(取代基的C原子数不宜过大，否则会导致NO供体化合物溶解性不足，例如，烷氧基的C原子数可选为1～3)。
[0016]优选的，所述NO供体化合物为结构如式
Ⅱ‑
1至式
Ⅱ‑
11所示的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
[0017][0018]优选的，所述NO供体化合物为结构如式
Ⅲ‑
1至式
Ⅲ‑
11所示的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
[0019][0020]上述NO供体化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0021]以5
‑
单硝酸异山梨醇酯(5
‑
ISMN)作为形成该NO供体化合物结构中的NO供体部分的原料，将5
‑
ISMN与NIT型氮氧自由基通过上述连接基团拼合。
[0022]优选的，所述NO供体化合物的制备方法具体包括以下步骤：
[0023]2.1)以5
‑
ISMN为起始原料，在含有缩合剂、催化剂的溶剂中使5
‑
ISMN与对甲酰基苯甲酸或其衍生物进行分子间缩合反应，制得结构如下所示的第一中间体：
[0024][0025]其中，R为H(实施例中化合物1)或取代基，取代基为卤素、卤代烃基、硝基、羟基、烷氧基等各种给电子或吸电子基团中的任意一种，以考察连接基团中引入不同电性取代基团对NO供体化合物生物活性的影响；
[0026]2.2)将第一中间体与双羟胺(指2.3
‑
二甲基
‑
2，3
‑
二羟胺基丁烷)在回流条件下进行缩合反应，制得结构如下所示的第二中间体(例如实施例中化合物2)：
[0027][0028]2.3)将第二中间体与氧化剂进行氧化反应，制得结构如式Ⅱ所示的化合物(例如实施例中化合物3)。
[0029]优选的，所述步骤2.1)中，缩合剂为N,N
′‑
二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDCI)中的一种或多种，催化剂为4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)、1
‑
羟基苯并三氮唑(HOBt)中的一种或多种；溶剂为四氢呋喃、乙腈、苯、二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种；反应温度为25～30℃，反应时间为15～20h，5
‑
ISMN与对甲酰基苯甲酸的摩尔比，或者5
‑
ISMN与甲酰基苯甲酸衍生物的摩尔比为1:1～1:2，催化剂的用量控制在1％～10％(摩尔比，相对于5
‑
ISMN)，缩合剂与5
‑
ISMN的摩尔比为1:1～1:2；反应结束后过滤，滤液依次经盐酸、饱和碳酸氢钠洗涤后有机相经无水硫酸镁干燥、减压浓缩、柱层析，得到第一中间体。
[0030]优选的，所述步骤2.2)中，反应所用溶剂为甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为30～80℃，反应时间为12～24h，第一中间体与双羟胺的摩尔比为1:1.1～1:2；反应结束后直接减压浓缩，得到第二中间体(粗品)。
[0031]优选，所述步骤2.3)中，反应所用溶剂为水、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种，氧化剂为高碘酸钠或二氧化铅中的一种或多种；反应温度为0～25℃，反应时间为30～60min，第一中间体与氧化剂的摩尔比为1:1～1:1.5；反应结束后分离有机相，将有机相依次经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸镁干燥、减压浓缩、柱层析，得到NO供体化合物。
[0032]优选的，以上步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种NO供体化合物，其特征在于：该NO供体化合物为具有如式I所示结构的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：其中，连接基团包括用于引入取代基的功能结构，所述功能结构为苯环、取代苯环、乙酸、四氢吡咯环中的任意一种或两种以上的拼接体。2.根据权利要求1所述一种NO供体化合物，其特征在于：所述NO供体化合物为具有如式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示结构的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：其中，R为H或取代基，取代基为卤素、卤代烃基、硝基、羟基、烷氧基中的任意一种。3.根据权利要求1所述一种NO供体化合物，其特征在于：所述NO供体化合物为具有如式
Ⅱ‑
1、式
Ⅱ‑
2、式
Ⅱ‑
3、式
Ⅱ‑
4、式
Ⅱ‑
5、式
Ⅱ‑
6、式
Ⅱ‑
7、式
Ⅱ‑
8、式
Ⅱ‑
9、式
Ⅱ‑
10或式
Ⅱ‑
11所示结构的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：
4.根据权利要求1所述一种NO供体化合物，其特征在于：所述NO供体化合物为具有如式
Ⅲ‑
1、
Ⅲ‑
2、
Ⅲ‑
3、
Ⅲ‑
4、
Ⅲ‑
5、
Ⅲ‑
6、
Ⅲ‑
7、
Ⅲ‑
8、
Ⅲ‑
9、
Ⅲ‑
10或式
Ⅲ‑
11所示结构的化合物或该化合物的互变异构体、立体异构体、在药学上可接受的盐中的任意一种：5.一种NO供体化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以5
‑
单硝酸异山梨醇酯作为形成该NO供体化合物结构中的NO供体部分的原料，将5
‑
单硝酸异山梨醇酯与NIT型氮氧自由基通过连接基团拼合；连接基团包括用于引入取代基的功能结构，所述功能结构为苯环...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦向阳，王玉琨，张星，姚团利，梁晶，王迎捷，刘珂珂，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：