一种2,3-O-异亚丙基-D-核糖酸-γ-内酯的重结晶方法技术

本发明专利技术提供了一种2,3

【技术实现步骤摘要】
一种2,3
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O
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异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的重结晶方法


[0001]本专利技术涉及重结晶
，具体涉及一种2,3
‑
O
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异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的重结晶方法。

技术介绍

[0002]近年来，mRNA药物作为医药界的新兴领域引起了很多关注。随着新冠mRNA疫苗的横空出世，其经济、灵活、高效、易于大规模生产的特点使其成为当下医药界的热门。为了解决mRNA药物的免疫原性问题，目前技术会采用一些化学修饰的核苷(如5
‑
甲基胞嘧啶核苷(m5C)、假尿苷(Ψ)等)来代替天然核苷，在降低药物的免疫原性的同时，不影响甚至提高翻译效率。这些核苷的主体结构D
‑
(+)
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核糖，由中间体2,3
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O
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异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯引入。在现有技术中，如Batra H,Moriarty R M,Penmasta R等人在“A Concise,Efficient and Production
‑
Scale Synthesis of a Protected l
‑
Lyxonolactone Derivative:An Important Aldonolactone Core”中所公开的合成方法，该中间体是D
‑
(+)
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯与丙酮在硫酸催化下反应生成。
[0003][0004]将通过该方法制得产物通过色谱柱分离后得到两种产物，将这两种产物进行核磁分析可以得到图1和图2所示的谱图，其中图1为目标产物，图2为杂质，并结合杂质的质谱图(图3)可以得知，最终产物除了目标化合物，还含有同分异构体的杂质。
[0005]该杂质的存在会影响后续反应且会消耗更多的物料，不利于放大生产。然而同分异构体的杂质分离纯化难度大，需要色谱柱进行分离，这无疑又增加了生产成本。

技术实现思路

[0006]为了克服上述问题，本专利技术提供了一种2,3
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O
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异亚丙基
‑
D
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核糖酸
‑
γ
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内酯的重结晶方法,包含以下步骤：
[0007]a、将含有2,3
‑
O
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异亚丙基
‑
D
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核糖酸
‑
γ
‑
内酯的粗品溶于酯类溶剂得到含有2,3
‑
O
‑
异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的溶液；
[0008]b、在含有2,3
‑
O
‑
异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的溶液中加入反溶剂后降温至析晶温度析出固体；
[0009]c、从固体中筛选析出颗粒状的晶体。
[0010]优选地，在降温至析晶温度前先降温至养晶温度培养晶核。
[0011]养晶温度为溶液开始析出晶核时的温度，并在该温度下培养一段时间的晶核有利于提高后续降温析晶时的纯度和产率。
[0012]优选地，将含有2,3
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O
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异亚丙基
‑
D
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核糖酸
‑
γ
‑
内酯的粗品溶于高于40℃酯类溶剂得到含有2,3
‑
O
‑
异亚丙基
‑
D
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核糖酸
‑
γ
‑
内酯的溶液。优选地，溶剂温度高于40℃，低于沸点。优选地低于80℃酯类溶剂。优选地为75～80℃酯类溶剂。
[0013]优选地，在晶核培养完成后加入反溶剂。
[0014]优选地，所述的反溶剂为烷烃类溶剂。
[0015]优选地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯、乙酸叔丁酯中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。
[0016]优选地，所述反溶剂为碳原子数少于16的烷烃类溶剂，优选为正庚烷，正己烷、环己烷、石油醚，更为优选为正己烷。
[0017]优选地，所述酯类溶剂的体积(ml)与所述粗品的质量(g)之比大于1：1(ml：g)；优选地大于1：1(ml：g)，不高于4：1(ml：g)。
[0018]优选地，所述反溶剂的体积与所述酯类溶剂的体积之比不高于1：1；优选地，不高于1：1，不低于1：3。
[0019]优选地，所述析晶温度不高于25℃。
[0020]优选地，所述析晶温度为
‑
5～25℃；优选为
‑
5～10℃；更优选为0℃。
[0021]优选地，析晶时间不低于1h；优选地不低于2h；优选地不低于3h；优选地不低于4h。
[0022]优选地，养晶温度为30℃。
[0023]有益效果：
[0024]1、本方法操作简单，适合大规模生产；
[0025]2、通过本方法得到的产物纯度、产率高。
附图说明
[0026]图1为2,3
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O
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异亚丙基
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D
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核糖酸
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γ
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内酯HNMR图，1H NMR(δ500MHz,CDCl3)4.84(d,J＝5.6Hz,1H),4.79(d,J＝5.6Hz,1H),4.64(t,J＝1.9Hz,1H),4.00(dd,J＝12.2,2.3Hz,1H),3.82(dd,J＝12.2,1.7Hz,1H),2.41(s,1H),1.48(s,3H),1.39(s,3H)；
[0027]图2为同分异构体杂质HNMR图，1H NMR(δ500MHz,CDCl3)4.82(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),4.34(d,J＝3.6Hz,1H),4.20(dd,J＝13.1,1.6Hz,1H),3.26(s,1H),1.47(s,3H),1.37(s,3H)；
[0028]图3为同分异构体杂质m/z(H
+
)图(m/z＝189.1[M+H]+
)；
[0029]图4为使用本专利技术的方法重结晶后得到颗粒状晶体的照片；
[0030]图5为使用本专利技术的方法重结晶后得到粉末状晶体的照片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3
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O
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异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的重结晶方法，其特征在于：包含以下步骤：a、将含有2,3
‑
O
‑
异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的粗品溶于酯类溶剂得到含有2,3
‑
O
‑
异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的溶液；b、在含有2,3
‑
O
‑
异亚丙基
‑
D
‑
核糖酸
‑
γ
‑
内酯的溶液中加入反溶剂后降温至析晶温度析出固体；c、从固体中筛选析出颗粒状的晶体。2.根据权利要求1所述的重结晶方法，其特征在于：在降温至析晶温度前先降温至...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵仲，周玉宝，吴尧，黄鑫，单环宇，许杭梁，蒋东栋，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：