一种α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种α

【技术实现步骤摘要】
一种
α
‑
倒捻子素衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
更具体地，涉及一种α
‑
倒捻子素衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性进行性疾病，会造成肺功能下降，导致呼吸衰竭并最终导致死亡。来自新冠肺炎大流行的新数据表明，在SARS
‑
CoV
‑
2感染后出现大量肺纤维化症状，SARS、MERS等冠状病毒感染也会出现类似的症状。尽管IPF的致病机制已被广泛研究，但仍缺乏对IPF的有效治疗方法；IPF病患者从诊断到治疗的中位生存期仅为2～4年，肺移植是唯一可以提高预期寿命的手术治疗方法，不仅费用高昂、配型难，还具有较高的风险。而药物方面，目前只有两种抗纤维化药物——吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)，且这两种药物均存在不同程度的不良反应发生。因此，迫切需要研发更多用于治疗IPF病的新型治疗药物。
[0003]研究发现，第二信使环磷酸腺苷(cAMP)在IPF的发展过程中可以抑制成纤维细胞增殖或分化为肌成纤维细胞。磷酸二酯酶4(PDE4)，肺成纤维细胞中主要的cAMP降解酶，在纤维化的进展中被上调，采用选择性PDE4抑制剂罗氟司特对IPF模型进行实验，可证明PDE4抑制剂具有体内和体外抗纤维化作用；另一方面，PDE4广泛参与炎症过程，该过程也在IPF的发病机制中起作用；这些证据均表明PDE4是一种潜在IPF治疗靶标。如中国专利申请CN103748073A公开了一种新的软PDE4抑制剂，但是其在实际的临床应用中存在剂量依赖性副作用，如呕吐和恶心等。因此，迫切需要开发副作用小、安全性高的新型PDE4抑制剂，用于治疗如IPF病等与PDE4相关的疾病。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是克服现有治疗IPF病药物非常少，PDE4抑制剂存在依赖性副作用的缺陷和不足，提供一种具有显著抑制PDE4效果的α
‑
倒捻子素衍生物。专利技术人发现，特定结构的α
‑
倒捻子素衍生物具有良好的PDE4抑制活性，可以用于PDE4代谢相关的疾病治疗中，特别是抗肺纤维化疾病的治疗中。
[0005]因此，本专利技术的目的是提供一种α
‑
倒捻子素衍生物。
[0006]本专利技术另一目的是提供所述α
‑
倒捻子素衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术另一目的是提供所述α
‑
倒捻子素衍生物在制备PDE4抑制剂中的应用，及一种含有所述α
‑
倒捻子素衍生物的PDE4抑制剂。
[0008]本专利技术另一目的是提供所述α
‑
倒捻子素衍生物在制备防治抗纤维化药物中的应用，及一种含有所述α
‑
倒捻子素衍生物的防治抗纤维化药物。
[0009]本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
[0010]一种α
‑
倒捻子素衍生物，其特征在于，具有式(I)结构：
[0011][0012]其中，R1为氢、烷基、环烷基、烷酰基、苄基或取代苄基；
[0013]R2为氢、烷基、取代烷基、烯烃基、取代烯烃基、苄基、取代苄基；
[0014]所述取代烷基、取代烯烃基、取代苄基的取代基团为卤素、烷氧基、甲基磺酰基、酯基或羧基。
[0015]优选地，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基；所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述羧基为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、反式巴豆酸、顺式巴豆酸等。
[0016]进一步地，所述R1为氢、C
1～5
烷基、C
1～5
烷酰基、苄基或取代苄基；
[0017]所述R2为氢、C
1～5
烷基、取代C
1～5
烷基、C
1～5
烯烃基或取代C
1～5
烯烃基。
[0018]优选地，所述R1为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄基、3
‑
氟
‑
苄基、4
‑
氟
‑
苄基、3
‑
甲氧基
‑
苄基、3
‑
甲基
‑
苄基、4
‑
甲基磺酰基
‑
苄基；
[0019]所述R2为氢、
‑
(CH2)
n
‑
COO
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)
m
‑
COOH、
‑
CH2CH＝CH
‑
COO
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH＝CH
‑
COOH；
[0020]其中，n＝1～4，m＝1～4。
[0021]更优选地，所述R1为H、甲基、乙基、异丙基、苄基、3
‑
氟
‑
苄基、3
‑
甲氧基
‑
苄基、3
‑
甲基
‑
苄基、4
‑
甲基磺酰基
‑
苄基；
[0022]所述R2为
‑
(CH2)3‑
COOH、
‑
(CH2)4‑
COOH或
‑
CH2CH＝CH
‑
COOH。
[0023]另外的，本专利技术还提供了所述α
‑
倒捻子素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0024][0025]以α
‑
倒捻子素衍生物化合物1作为原料，在溶剂中与醋酐或二碳酸二叔丁酯反应，再在20～60℃、催化剂存在条件下与溴代烷基羧酸酯反应，脱去保护基和长链羧酸酯中酯基，即得；
[0026]或，以α
‑
倒捻子素衍生物化合物1作为原料，在溶剂中与溴代R1反应，再在20～60℃、催化剂存在条件下与溴代烷基羧酸酯反应，脱去长链羧酸酯中酯基，即得。
[0027]进一步地，所述溶剂为丙酮或二甲酰胺。
[0028]更进一步地，所述催化剂为碳酸钾、碳酸铯或氢化钠。
[0029]另外的，本专利技术还提供了所述α
‑
倒捻子素衍生物在制备PDE4抑制剂中的应用。
[0030]进一步地，本专利技术还提供了一种PDE4抑制剂，包含有效量的所述α
‑
倒捻子素衍生物。
[0031]另外的，本专利技术还提供了所述α
‑
倒捻子素衍生物在制备防治与PDE4相关疾病药物中的应用。
[0032]更进一步地，所述与PDE4相关疾病包括组织纤维化、银屑病、老年性痴呆症、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病和哮喘。现有技术研究发现，PDE4与多种疾病密切相关本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α
‑
倒捻子素衍生物，其特征在于，具有式(I)结构：其中，R1为氢、烷基、环烷基、烷酰基、苄基或取代苄基；R2为氢、烷基、取代烷基、烯烃基、取代烯烃基、苄基或取代苄基；所述取代烷基、取代烯烃基、取代苄基的取代基团为卤素、烷氧基、甲基磺酰基、酯基或羧基。2.根据权利要求1所述α
‑
倒捻子素衍生物，其特征在于，所述R1为氢、C
1～5
烷基、C
1～5
烷酰基、苄基或取代苄基；所述R2为氢、C
1～5
烷基、取代C
1～5
烷基、C
1～5
烯烃基或取代C
1～5
烯烃基。3.根据权利要求2所述α
‑
倒捻子素衍生物，其特征在于，所述R1为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、乙酰基、苄基、3
‑
氟
‑
苄基、4
‑
氟
‑
苄基、3
‑
甲氧基
‑
苄基、3
‑
甲基
‑
苄基、4
‑
甲基磺酰基
‑
苄基；所述R2为氢、
‑
(CH2)
n
‑
COO
‑
CH2CH3、
‑
(CH2)
m
‑
COOH、
‑
CH2CH＝CH
‑
COO
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH＝CH
‑
COOH；其中，n＝1～4，m＝1～4。4.根据权利要求3所述α
...

【专利技术属性】
技术研发人员：何细新，黄仪有，邓金辉，梁津豪，
申请(专利权)人：广州中医药大学广州中医药研究院，
类型：发明
国别省市：