(5-氟-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲胺或其盐的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术提供了一种(5

【技术实现步骤摘要】
(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺或其盐的制备方法及其中间体


[0001]本专利技术属于医药化工领域，特别涉及一种(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺或其盐的制备方法及其制备中间体。

技术介绍

[0002](5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺是一类重要的中间体化合物，可用于合成重要的药物和农业化学品。目前主要的文献报道采用如下路线合成制备(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺：
[0003][0004]在上述合成路线中，以3
‑
溴
‑4‑
氟苯酚为起始原料，与2
‑
溴
‑
1,1
‑
二乙氧基乙烷反应得到2
‑
溴
‑4‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑1‑
氟苯(A5.1)，再经PPA环合反应制备得到4
‑
溴
‑5‑
氟苯并呋喃(A5.2a与区域异构体A5.2b)，其再与Zn(CN)2、Pd(PPh3)4反应制备得到5
‑
氟苯并呋喃
‑4‑
甲腈(A5.3)，之后同时进行加氢还原和氨基保护以得到((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(A5.4)，最后一步脱去氨基保护基以得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺(A5)。专利技术人在重现该条路线时，发现该路线存在诸多缺陷，例如：环合反应会产生位置异构体(A5.2a和A5.2b)，由于位置异构体分子量相同、物质极性相差很小，位置异构体杂质难以精制除去，需要经过多次柱层析分离。此外，氰化过程中需要加入氰化锌以及催化剂Pd(PPh3)4。氰化锌可以吸收潮湿空气中的二氧化碳，生成碳酸锌而释出氢氰酸，其具有剧毒且在分解时可能释放出有毒气体和蒸气，而催化剂Pd(PPh3)4也容易残留。并且，上述路线中4步反应的后处理都需要进行柱层析分离纯化。因此，该条反应路线较为冗长、原料试剂高毒且价格昂贵、后处理需要多次进行柱层析纯化，因而不适合工业化生产。
[0005]因此，现有技术中迫切需要一种操作简便、原料廉价易得、环境友好且后处理简单的制备(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺的方法。

技术实现思路

[0006]鉴于现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供了一种(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺的制备方法，所述制备方法具有反应步骤合适、操作简便、反应原料廉价易得、对环境友好、后处理简便、收率较高等优点。所述制备方法的整体路线可参见以下方案1(以下化合物编号参照方案1中所列化合物编号)：
[0007][0008]方案1
[0009]在一个方面中，本专利技术提供了一种(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺(8)或其盐的制备方法，其包括如下反应步骤：
[0010]1)以4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚(1)为初始原料，将其溴化以得到2
‑
溴
‑4‑
氟
‑5‑
甲基苯酚(2)；
[0011]2)将2
‑
溴
‑4‑
氟
‑5‑
甲基苯酚(2)与2
‑
溴
‑
1,1
‑
二乙氧基乙烷(3)进行O
‑
烷基化反应以得到1
‑
溴
‑2‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑5‑
氟
‑4‑
甲苯(4)；
[0012]3)将1
‑
溴
‑2‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑5‑
氟
‑4‑
甲苯(4)环化以得到7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯并呋喃(5)；
[0013]4)将7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯并呋喃(5)溴化以得到7
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃(6)；
[0014]5)采用以下5.1或5.2中任一项的两步反应制备得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺(8)或其盐：
[0015]5.1)在叠氮化物的存在下将7
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃(6)叠氮化以得到7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
叠氮基甲基
‑
苯并呋喃(7)，然后将其氢化以得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺(8)或其盐；或
[0016]5.2)将7
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃(6)氨解以得到7
‑
溴
‑4‑
(氨基甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃(9)，然后将其氢化以得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺(8)或其盐。
[0017]在一个实施方式中，上述步骤1)是将溴化试剂缓慢滴加至4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚(1)与
反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：
[0018]反应温度为
‑
78℃至
‑
10℃；
[0019]溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；
[0020]4‑
氟
‑3‑
甲基苯酚(1)与溴化试剂的摩尔比为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺或其盐的制备方法，其包括如下反应步骤：1)以4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚为初始原料，将其溴化以得到2
‑
溴
‑4‑
氟
‑5‑
甲基苯酚；2)将2
‑
溴
‑4‑
氟
‑5‑
甲基苯酚与2
‑
溴
‑
1,1
‑
二乙氧基乙烷进行O
‑
烷基化反应以得到1
‑
溴
‑2‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑5‑
氟
‑4‑
甲苯；3)将1
‑
溴
‑2‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑5‑
氟
‑4‑
甲苯环化以得到7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯并呋喃；4)将7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯并呋喃溴化以得到7
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃；5)采用以下5.1或5.2中任一项的两步反应制备得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺或其盐：5.1)在叠氮化物的存在下将7
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃叠氮化以得到7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
叠氮基甲基
‑
苯并呋喃，然后将其氢化以得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺或其盐；或5.2)将7
‑
溴
‑4‑
(溴甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃氨解以得到7
‑
溴
‑4‑
(氨基甲基)
‑5‑
氟苯并呋喃，然后将其氢化以得到(5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲胺或其盐。2.权利要求1所述的制备方法，其中步骤1)是将溴化试剂缓慢滴加至4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚与反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：反应温度为
‑
78℃至
‑
10℃；溴化试剂选自溴素、三溴氧磷、五溴化磷、三溴化磷、二溴代三烷基膦、二溴代二苯基膦、NBS、二溴海因中的至少一种；4
‑
氟
‑3‑
甲基苯酚与溴化试剂的摩尔比为1：(1
‑
2)；反应溶剂选自氯代烷烃类、醚类、C1‑
C4醇、乙腈、DMF中的至少一种；和/或反应时间为1
‑
5h。3.权利要求1
‑
2中任一项所述的制备方法，其中步骤2)是在碱和反应溶剂的存在下，将2
‑
溴
‑4‑
氟
‑5‑
甲基苯酚与2
‑
溴
‑
1,1
‑
二乙氧基乙烷进行O
‑
烷基化反应以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：反应温度为70
‑
150℃；2
‑
溴
‑4‑
氟
‑3‑
甲基苯酚与2
‑
溴
‑
1,1
‑
二乙氧基乙烷的摩尔比为1：(1
‑
2)；2
‑
溴
‑4‑
氟
‑3‑
甲基苯酚与碱的摩尔比为1：(1
‑
3)；所述碱选自无机碱或有机碱，且无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种，有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、DBU中的至少一种；反应溶剂选自DMF、乙腈、DMSO、甲苯或二甲苯中的至少一种；和/或反应时间为1
‑
20h。4.权利要求1
‑
3中任一项所述的制备方法，其中步骤3)是将1
‑
溴
‑2‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑5‑
氟
‑4‑
甲苯滴加至多聚磷酸和反应溶剂的混合物中以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：反应温度为50
‑
120℃；1
‑
溴
‑2‑
(2,2
‑
二乙氧基乙氧基)
‑5‑
氟
‑4‑
甲苯与多聚磷酸的摩尔比为1：(1
‑
5)；
反应溶剂为甲苯、二甲苯中的至少一种；和/或反应时间为1
‑
20h。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的制备方法，其中步骤4)是在反应溶剂、过氧化物引发剂和溴化试剂的存在下将7
‑
溴
‑5‑
氟
‑4‑
甲基苯并呋喃溴化以进行，并任选地具有以下一项或多项特征：反应温度为50
‑
120℃；反应在惰性环境下进行，任选地所述惰性环境选自氮气或氩气；反应溶剂选自氯代烷烃...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴清泉，王秀玲，王佳伟，周如彬，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：