4,6-二羟基-2-苯基苯并呋喃的制备方法和应用技术

本申请属于医药技术领域，具体涉及一种4,6

【技术实现步骤摘要】
4,6
‑
二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的制备方法和应用


[0001]本申请属于医药
，具体涉及一种4,6
‑
二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(AD)是一种常见的慢性神经退行性疾病，已成为威胁现代社会老年人健康的主要疾病之一，AD患者脑部的特征性病理变化主要表现为以细胞外淀粉样蛋白(Aβ)沉积为核心的老年斑(SP)的出现、细胞内Tau蛋白过度磷酸化产生的神经原纤维缠结(NFTs)的形成和神经元丢失等。AD病人都会伴随着记忆障碍、行动迟缓、认知障碍等严重影响患病者的生活，使患者丧失正常生活的能力，给家庭和社会带来了双重的压力。世界卫生组织估计，全球65岁以上老年人群阿尔兹海默病的患病率为4％
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7％,85岁以上的老年人群患病率更高达20％
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30％。阿尔兹海默病是造成老年人失去日常生活能力最常见的疾病，同时也是导致老年人死亡的第5位病因。
[0003]AD的大多数认知症状是由于基底前脑胆碱能神经元的消耗而导致胆碱能神经递质的减少，其中乙酰胆碱(Ach)是最重要的。各种证据表明，胆碱酯酶(ChEs)与疾病的病因和症状密切相关。目前市面上所使用的药物，例如他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏，都是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来增加胆碱能神经递质，这些AChE抑制剂的临床试验数据表明它们具有足够的治疗AD的效果和可靠性以及可接受的副作用。
[0004]近年来，从药物化学和临床角度来看，丁酰胆碱酯酶(BuChE)抑制剂在AD中的作用已引起越来越多的关注。有证据表明，BuChE可能是神经递质ACh活性的共同调节剂。BuChE在胆碱能神经传递中起重要作用，并参与其他神经系统功能和神经退行性疾病。
[0005]AD的主要病因之一是脑中β
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淀粉样蛋白(Aβ)的积累。Aβ是由β
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分泌酶(BACE1)和γ
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分泌酶水解淀粉样前体蛋白(APP)产生的短肽，Aβ分泌到细胞外空间并积累形成聚集体和原纤维，最终形成淀粉样蛋白沉积物，称为老年斑，因此阻断BACE1的活性可以抑制Aβ肽的产生，BACE1是治疗AD的理想靶标。
[0006]抗氧化剂是阻止氧气不良影响的物质。它是一类能帮助捕获并中和自由基，从而祛除自由基对人体损害的一类物质。关于AD的病因和病理生理机制有多种假说,其中氧化应激假说认为AD的标志性病变Aβ和磷酸化Tau等,能刺激活性氧簇(ROS)的生成,引起氧化应激,损伤神经元,引起认知功能障碍。氧化应激状态的持续激活进一步促进Aβ和磷酸化Tau的聚集和沉积、线粒体损伤,导致AD的发生并加速其病理进程。
[0007]4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃结构式目前公开的文献仅能看到该化合物的理化性质，未见其药理功效的报道。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供一种4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂、丁酰胆碱酯酶抑制剂、β
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分泌酶抑制剂及预防和/或治疗阿尔兹海默病的药物。
[0009]为此，本专利技术提出了4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的制备方法,所述4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的结构式如下：
[0010][0011]所述制备方法包括如下步骤：
[0012][0013]其中，反应试剂与条件：a.碳酸钾，N,N
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二甲基甲酰胺，55
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60℃；b.10％氢氧化钾，甲醇，82℃，稀盐酸；c.醋酸酐，无水乙酸钠，125℃；d.碘，铝粉，乙腈，82℃。
[0014]根据本专利技术的实施例，本专利技术提出了4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
[0015]根据本专利技术的实施例，本专利技术还提出了4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
[0016]根据本专利技术的实施例，本专利技术还提出了4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃在制备β
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分泌酶抑制剂中的应用。
[0017]根据本专利技术的实施例，本专利技术还提出了4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃在制备预防和/或治疗阿尔兹海默病的药物中的应用。
[0018]本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
[0019]本专利技术的化合物临床所用剂量为0.01
‑
1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
[0020]另外，根据本专利技术上述实施例提出的药物及其应用，还可以具有如下附加的技术特征：
[0021]一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃和和药学上可接受的辅料组成。
[0022]本专利技术所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、
口服液、汤剂、滴丸剂等。
[0023]含有4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的药物组合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
[0024]含有4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的药物组合物在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
[0025]含有4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的药物组合物在制备β
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分泌酶抑制剂中的应用。
[0026]含有4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的药物组合物在制备预防和/或治疗阿尔兹海默病的药物中的应用。
[0027]本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
[0028]本专利技术的有益效果：
[0029]药理实验结果表明：
[0030](1)使用Ellman等的方法评估4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃(IC
50
＝0.086
±
0.01μmol/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的制备方法,所述4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃的结构式如下：其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：其中：a.碳酸钾，N,N
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二甲基甲酰胺，55
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60℃；b.10％氢氧化钾，甲醇，82℃，稀盐酸；c.醋酸酐，无水乙酸钠，125℃；d.碘，铝粉，乙腈，82℃。2.权利要求1所述的4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。3.权利要求1所述的4,6
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二羟基
‑2‑
苯基苯并呋喃在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。4.权利要求1所述的4,6<...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙捷，潘银波，王晓静，刘腾，员银苓，苗宇航，孙小雅，郝灿华，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：