用于治疗癌症的多特异性药剂制造技术

本发明专利技术提供了具有结合CD47的一个臂和结合CD24的第二臂的多特异性药剂。本发明专利技术还提供了具有结合SIRPα的一个臂和结合siglec

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的多特异性药剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月26日提交的US 62/824,213的优先权，该专利申请全文以引用方式并入以用于所有目的。
[0003]序列表
[0004]本专利申请公开了2020年3月25日创建的命名为20
‑
03
‑
25 544571SL、7千字节的txt序列表中包含的序列，该序列表以引用方式并入本文。

技术介绍

[0005]CD47是广泛表达的具有单个Ig样结构域和五个跨膜区的跨膜糖蛋白，其作为SIRPα的细胞配体通过SIRPα的NH2末端V样结构域介导的结合起作用。SIRPα主要在骨髓细胞上表达，该骨髓细胞包括巨噬细胞、粒细胞、骨髓树突状细胞(DC)、肥大细胞及其前体，包括造血干细胞。CD47介导多种生物过程，包括白细胞粘附和迁移、T细胞活化、凋亡和吞噬作用。
[0006]巨噬细胞上的SIRPα与宿主靶细胞上表达的CD47的结合产生由SHP
‑
1介导的抑制信号，该抑制信号负调节吞噬作用。SIRPα的作用是负控制针对宿主细胞的先天免疫效应子功能。
[0007]CD47在许多癌症中也是组成型上调的，包括造血系统癌症和实体瘤。CD47的过表达通过允许癌症细胞逃避吞噬作用而增加癌症的致病性。虽然CD47代表用于治疗癌症的靶标，但CD47在正常细胞尤其是红血细胞上的表达可导致脱靶效应。
[0008]类似于CD47，CD24在许多正常组织中表达，并且在许多癌症中以升高的水平表达。CD24的反受体之一被称为siglec G(小鼠)或siglec
‑
10(人)。Siglec G/10主要在B细胞、单核细胞谱系的细胞和嗜酸性粒细胞上表达。CD24
‑
siglec G/10途径通过选择性阻遏宿主对DAMP的响应来区分病原体相关分子模式(PAMP)与危险相关分子模式(DAMP)。DAMP而非PAMP将CDS24 Siglec G/10带入TLR/NLR附近，因此允许siglec G/10相关的磷酸酶诸如SHP1阻遏DAMP发起的TLR/NLR信号传导。可溶形式的CD24正在开发中以用于治疗自身免疫疾病。
[0009]CD24与siglec G/10的顺式或反式结合导致通过siglec G/10的ITIM基序的信号传导，从而引起对炎性途径的SHP
‑
1抑制。因此，CD24与siglec G/10的相互作用与CD47与SIRPα的相互作用具有平行的抗炎效应。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种多特异性药剂，该多特异性药剂包含特异性结合CD47的第一结合臂和特异性结合CD24的第二结合臂。任选地，第一结合臂拮抗CD47与SIRPα的结合，并且第二结合臂拮抗CD24与siglec
‑
10的结合。任选地，第一结合臂是抗体VH
‑
VL对或SIRPα胞外结构域，并且第二结合臂是抗体VH
‑
VL对或siglec
‑
10胞外结构域。任选地，多特异性药剂具有单个第一结合臂和单个第二结合臂。任选地，多特异性药剂具有第一结合臂的两个拷贝和第二结合臂的两个拷贝。任选地，多特异性药剂还包含特异性结合癌症抗原的第三结合臂。任选地，癌症抗原是CD20。任选地，第一结合臂和第二结合臂对CD47和CD24的亲和力彼
此在四倍以内。任选地，第二结合臂对CD24的亲和力比第一结合臂对CD47的亲和力高至少五倍。任选地，多特异性药剂还包含Fc结构域。任选地，Fc结构域是人IgG4同种型。任选地，Fc结构域是人IgG1或IgG4同种型。任选地，多特异性药剂是经突变以降低效应子功能的人IgG1同种型。
[0011]本专利技术还提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括向患者施用多特异性药剂。任选地，癌症表达CD24和CD47。任选地，多特异性药剂还包含特异性结合癌症抗原的第三结合臂，其中癌症表达该癌症特异性抗原。任选地，癌症是腺癌。任选地，癌症是淋巴瘤。任选地，该方法还包括检测CD24和CD47在癌症细胞上的表达。
[0012]本专利技术还提供了一种多特异性药剂，该多特异性药剂包含特异性结合SIRPα的第一结合臂和特异性结合siglec
‑
10的第二结合臂。任选地，第一结合臂拮抗CD47与SIRPα的结合，并且第二结合臂拮抗CD24与siglec
‑
10的结合。任选地，第一结合臂是抗体VH
‑
VL对或SIRPα胞外结构域，并且第二结合臂是抗体VH
‑
VL对或siglec
‑
10结合结构域。任选地，多特异性药剂具有单个第一结合臂和单个第二结合臂。任选地，多特异性药剂具有第一结合臂的两个拷贝和第二结合臂的两个拷贝。任选地，第一结合臂和第二结合臂对SIRPα和siglec
‑
10的亲和力彼此在四倍以内。任选地，第二结合臂对siglec
‑
10的亲和力比第一结合臂对SIRPα的亲和力高至少五倍。任选地，多特异性药剂还包含Fc结构域。任选地，Fc结构域是人IgG4同种型。任选地，Fc结构域是人IgG1或IgG4同种型。任选地，Fc结构域是经突变以降低效应子功能的人IgG1同种型。
[0013]本专利技术还提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括向患者施用多特异性药剂，该多特异性药剂包含特异性结合SIRPα的第一结合臂和特异性结合siglec
‑
10的第二结合臂。任选地，多特异性药剂还包含特异性结合癌症抗原的第三结合臂，其中癌症表达该癌症特异性抗原。
附图说明
[0014]图1示出了CD24在癌症和组织匹配的正常组织中的表达。
[0015]图2示出了CD24在淋巴瘤中的表达。
[0016]图3示出了siglec
‑
10在癌症和组织匹配的正常组织中的表达。
[0017]图4示出了各种抗体对结肠直肠腺癌的巨噬细胞吞噬作用。
[0018]图5示出了各种抗体对卵巢腺癌的巨噬细胞介导的吞噬作用。
[0019]定义
[0020]本专利技术的多特异性药剂通常以分离的形式提供。这意味着多特异性药剂的纯度通常是由其生产或纯化产生的干扰蛋白质和其他污染物的至少50重量％，但不排除多特异性药剂与过量的药学上可接受的载体或旨在促进其使用的其他媒介物组合的可能性。有时多特异性药剂的纯度是来自生产或纯化的干扰蛋白质和污染物的至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。通常，多特异性药剂是在其纯化之后剩余的主要大分子物质。
[0021]多特异性药剂与其靶抗原的特异性结合意指至少106、107、108、109或10
10
M
‑1的亲和力。亲和力对于不同的靶标可不同。特异性结合在量值上可检测地更高并且可与发生在至少一个不相关靶标上的非特异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多特异性药剂，所述多特异性药剂包含特异性结合CD47的第一结合臂和特异性结合CD24的第二结合臂。2.根据权利要求1所述的多特异性药剂，其中所述第一结合臂拮抗CD47与SIRPα的结合，并且所述第二结合臂拮抗CD24与siglec
‑
10的结合。3.根据任一前述权利要求所述的多特异性药剂，其中所述第一结合臂是抗体VH
‑
VL对或SIRPα胞外结构域，并且所述第二结合臂是抗体VH
‑
VL对或siglec
‑
10胞外结构域。4.根据任一前述权利要求所述的多特异性药剂，所述多特异性药剂具有单个第一结合臂和单个第二结合臂。5.根据权利要求1至3中任一项所述的多特异性药剂，所述多特异性药剂具有第一结合臂的两个拷贝和第二结合臂的两个拷贝。6.根据任一前述权利要求所述的多特异性药剂，所述多特异性药剂还包含特异性结合癌症抗原的第三结合臂。7.根据权利要求6所述的多特异性药剂，其中所述癌症抗原是CD20。8.根据任一前述权利要求所述的多特异性药剂，其中所述第一结合臂和所述第二结合臂对CD47和CD24的亲和力彼此在四倍以内。9.根据权利要求1至7中任一项所述的多特异性药剂，其中所述第二结合臂对CD24的亲和力比所述第一结合臂对CD47的亲和力高至少五倍。10.根据任一前述权利要求所述的多特异性药剂，所述多特异性药剂还包含Fc结构域。11.根据权利要求10所述的多特异性药剂，其中所述Fc结构域是人IgG4同种型。12.根据权利要求10所述的多特异性药剂，其中所述Fc结构域是人IgG1或IgG4同种型。13.根据权利要求10所述的多特异性药剂，所述多特异性药剂是经突变以降低效应子功能的人IgG1同种型。14.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用根据任一前述权利要求所述的多特异性药剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述癌症表达CD24和CD47。16.根据权利要求13或15所述的方法，其中所述多特异性药剂还包含特异性结合癌症抗原的第三结合臂，其中所述癌症表达癌症特异性抗原。17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述癌症是腺癌。18.根据权利要求14至16中任一项所述的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：M麦卡米什，
申请(专利权)人：四十七公司，
类型：发明
国别省市：