用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法技术

人IgG1、IgG2和IgG4突变体在铰链结构域中具有突变并且表现出改变的与如FcγRIIB(CD32B)等Fcγ受体的结合亲和力。本文还提供了用于使用能够靶向免疫细胞表面受体和FcγRIIB两者的治疗剂选择性地激活受试者中的免疫应答的方法。疫应答的方法。疫应答的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请是申请号为201880026106.5、申请日为2018年03月28日、专利技术名称为“用于增强肿瘤微环境中免疫应答的治疗剂和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2018/024872的国家阶段申请，该国际申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2017年3月28日提交的美国临时申请第62/477,661号的权益，所述美国临时申请通过全文引用的方式并入。

技术介绍

[0003]Fc受体(FcR)是能够与抗体的Fc部分结合的免疫细胞表面蛋白的家族。有几种不同类型的Fc受体，包含Fcγ受体、Fcα受体、Fcε受体和新生儿Fc受体(FcRn)，所述受体与IgG抗体、IgA抗体、IgE抗体和IgG抗体分别有不同的结合活性。Fcγ受体亚家族包含FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32a)、FcγRIIB(CD32b)、FcγRIIB(CD32c)、FcγRIIIA(CD16a)和FcγRIIIB(CD16b)。FcγRI与IgG1抗体和IgG3抗体具有高结合亲和力，而其它FcγR与IgG抗体具有低结合亲和力。
[0004]不同类型的Fc受体在免疫系统中发挥不同的作用。例如，在NK细胞和巨噬细胞上表达的FcγRIII体与附着于受感染细胞或入侵病原体的抗体结合并且触发免疫细胞的抗体介导的吞噬作用(ADCP)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，从而导致消除受感染细胞或入侵病原体。另一方面，在B细胞和树突细胞上表达的FcγRII受体可以在与IgG抗体结合时下调免疫细胞的活性。
[0005]涉及激活的免疫细胞的疗法是消除如癌细胞等患病细胞的有前景的方法。然而，这种治疗方法常常会引起安全问题。例如，过度激活的免疫细胞会导致不希望的细胞毒性，从而造成组织损伤。因此，开发有效且安全的新免疫疗法受到极大关注。

技术实现思路

[0006]本公开至少部分地基于开发IgG1分子、IgG2分子或IgG4分子的表现出期望的Fc受体结合活性和/或选择性的各种Fc区变体。这种Fc变体可以用于构建含有Fc的蛋白质，如能够选择性地调制免疫应答的抗体。
[0007]因此，本公开的一方面提供了一种蛋白质(例如抗体)，其包括变体Fc区，所述变体Fc区与野生型亲本Fc区相比包括位置218
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329中的任何位置(例如218
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328)处的突变(例如氨基酸残基取代、插入、缺失或其组合)。本文使用的Fc编号系统是根据如本领域已知的EU索引。
[0008]在一些实施例中，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)位置219
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225中的一个或多个位置处的突变；(b)介于位置218与位置219之间或位置236处的插入；(c)233
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235中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代；(d)位置220
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223中的任何位置处的插入；(e)位置236
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238中的一个或多个位置处的缺失；以及(f)位置267、273、328和329中的一个或多个位置处的氨基酸取代(例如S267E、V273E、L328F、P329G或其组合)。在一些情况下，所述突变包
括插入和任选地缺失。例如，所述变体Fc区的所述突变可以包括(i)位置234
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238中的一个或多个位置处的突变和任选地(ii)位置267、273、328和329中的一个或多个位置处的突变。在一些实例中，(i)的所述突变可以是缺失，例如位置234
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238中的一个或多个位置(例如236
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238)处的缺失。可替代地或另外，(ii)的所述突变可以是氨基酸残基取代，例如氨基酸残基取代S267E、V273E、L328F、P329G或其组合。
[0009]在一些实施例中，所述野生型亲本Fc区属于IgG1分子。一种包括衍生自IgG1分子(例如人IgG1分子)的Fc变体的蛋白质可以包括突变，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)介于位置228与位置229之间的插入；(b)位置220
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225中的一个或多个位置处的突变；(c)位置234和235的氨基酸取代；(d)位置236
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238中的一个或多个位置处的缺失；以及(e)一个或多个位置267、273、328和329处的氨基酸取代(例如S267E、V273E、L328F和/或P329G)。在一个实例中，所述突变包括(i)位置236
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238中的一个或多个位置(例如236、237、238或其组合)处的缺失和任选地(ii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代。例如，所述突变可以包括位置236的缺失或位置236
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238的缺失。任选地，所述突变可以进一步包括位置267、273和268中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代，所述氨基酸残基取代可以是S267E、V273E、L328F或其组合。在一个实例中，所述突变包括位置236
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238中的一个或多个位置处的缺失以及氨基酸取代S267E。衍生自人IgG1的示例性变体Fc区可以是G1m1、G1m2、G1m
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2、G1m
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4、G1m5、G1m7、G1m8、G1m9、G1m15、G1m17、G1m18、G1m19、G1m25、G1m27、G1m28、G1m29、G1mAA和G1mAG中的一个。
[0010]在其它实施例中，所述野生型亲本Fc区属于IgG2分子(例如人IgG2分子)。一种包括衍生自IgG2分子(例如人IgG2分子)的Fc变体的蛋白质可以包括突变，所述突变包括以下中的一种或多种：(a)219
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225中的一个或多个位置处的突变；(b)位置233
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235中的一个或多个位置处的氨基酸取代；(c)介于位置218与219之间或位置236处的插入；(d)位置237和238中的一个或多个位置处的缺失；以及(e)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代(例如S267E、V273E、L328F或其组合)。在一些实例中，所述突变位于位置233
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238、267、273和328中的一个或多个位置处。例如，所述突变可以包括(i)位置236、237和238中的一个或多个位置(例如237和/或238)处的缺失和任选地(ii)位置267、273和328中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代(例如S267E、L328F或其组合)。在一些实例中，所述突变包括位置236处的添加。在其它实例中，所述突变可以包括位置233
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238中的一个或多个位置处的氨基酸残基取代，例如P233E、V234F或V234V、A235L、A235S或其组合。可替代地或另外，所述突变进一步包括一个或多个位置267、273和328处的氨基酸残基取代，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种蛋白质，其包括变体Fc区，其中亲本Fc区属于人IgG1分子，其中所述变体Fc区与野生型亲本Fc区相比在位置236
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238处具有缺失，并且其中编号是根据EU索引。2.根据权利要求1所述的蛋白质，其中所述变体Fc区的氨基酸序列包含SEQ ID NO:5。3.根据权利要求1到2中任一项所述的蛋白质，其中所述蛋白质是抗体。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的蛋白质在制备用于治疗癌症的药物中的用途。5.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到3中任一项所述的蛋白质以及药学上可接受的载剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于选择性地激活受试者中的免疫应答的药物中的用途。7.一种治疗剂，其包括根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王结义，
申请(专利权)人：礼进生物医药科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：