一种结合人淋巴细胞活化基因3(LAG-3)的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种结合人淋巴细胞活化基因3(LAG

【技术实现步骤摘要】
一种结合人淋巴细胞活化基因3(LAG
‑
3)的抗体及其用途


[0001]本专利技术属于肿瘤免疫治疗领域，涉及一种高亲和力靶向人淋巴细胞活化基因3(LAG
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3)的抗体药物及其药物组合相关的用途。具体而言，本专利技术大体上涉及一种结合LAG
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3的抗体及其用途。本专利技术大体上还涉及编码所述抗体的核酸分子，生产所述抗体的细胞，以及使用所述抗体治疗如癌症等疾病的方法。

技术介绍

[0002]为了防止人体由于过度的免疫反应而破坏组织，免疫系统具有多种负反馈调节机制来平衡机体免疫应答的水平和强度。同样，肿瘤也可以利用负调节机制逃逸免疫系统的监视。其中，包括程序性细胞死亡1(PD
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1)和细胞毒性T细胞抗原4(CTLA
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4)，在限制自身组织和肿瘤细胞的免疫反应中起着关键检查点的作用。阻断PD
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1和CTLA
‑
4通路的免疫检查点抑制剂显著改善了不同癌症类型患者的预后，并彻底改变了癌症治疗的策略。然而，部分患者对这类疗法的反应率有限，而且在大量患者中也观察到与免疫有关的不良事件，因此迫切需要具有更高疗效和更低毒性的新治疗技术。除了PD
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1和CTLA
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4，多种共刺激和共抑制受体协同参与调节T细胞的活化。这些辅助受体是潜在的药物靶点，开发针对这些辅助受体的新型免疫疗法的竞争非常激烈。在众多分子中，淋巴细胞活化基因3(LAG
‑
3)有望成为仅次于PD<br/>‑
1的肿瘤治疗的首要靶点，目前多项靶向LAG
‑
3疗法正在进行多项临床试验。
[0003]文献报道，LAG
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3分子同时存在四个配体分子，包括主要组织相容性复合体II(MHCII)、C型凝集素受体LSEtin、半乳糖凝集素
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3(galectin
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3)以及纤维蛋白样蛋白1(FGL1)。其中，MHCII和FGL1被证实是LAG
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3分子产生免疫抑制，发挥免疫逃逸的关键配体分子。因此，通过抗体阻断LAG
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3与MHCII以及FGL1的作用可以有效地解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态，恢复免疫系统杀伤肿瘤的能力。LAG
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3与MHCII分子的结合位置位于LAG
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3的第一个结构域富含脯氨酸的环状结构中。FGL1是最新发现的一个与LAG
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3免疫抑制功能密切相关的配体分子，其与LAG
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3分子识别的区域与MHCII分子识别的区域空间上靠近但并不重叠，而且两个配体分子独立发挥免疫抑制功能。因此设计靶向LAG
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3分子的抗体如果能够同时阻断MHCII、FGL1与LAG
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3分子的相互作用，理论上可以更有效地解除LAG
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3介导的免疫抑制，增强免疫系统抗肿瘤效应。
[0004]杂交瘤技术是目前获得治疗性抗体的主流技术之一，但是通过杂交瘤技术获得的鼠源抗体在人体内具有较强的免疫原性，半衰期短，需要经过人源化改造才能进一步应用。因此，获得免疫原性低的人源抗体成为抗体药物研发的热门领域。获取人源抗体的主要手段包括：噬菌体人源抗体库、转基因小鼠以及单个B细胞技术。其中，转基因小鼠技术具有较高的技术和专利壁垒，不能广泛普及。单个B细胞技术需要从感染或者接种疫苗的人群的外周血获取抗体，具有一定的供者和伦理限制。而基于噬菌体人源抗体库获取人源抗体具有筛选周期短、人源程度高等优势，减少了后续抗体工程化改造的流程。
[0005]FGL1是最新(2019年)发现的LAG
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3配体分子，因此很多处于临床前研究的LAG
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3抗体没有考虑其是否阻断LAG
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3与FGL1的结合作用。
[0006]专利文献CN110678484A提供一种抗PD
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L1/抗LAG3双特异性抗体，其能够结合MHC II类分子和/或FGL1，从而阻断LAG
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3与它们的结合。其用杂交瘤技术产生抗人LAG
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3小鼠单克隆抗体，然后人源化产生人源化抗体。
[0007]WO2019141092公开了一种抗LAG
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3抗体，其能够阻断LAG
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3结合MHC II和/或FGL1。其也是首先开发鼠源抗体，然后进行改造，开发该鼠源抗体的人源化抗体。
[0008]然而，这些技术都要进行杂交瘤人源化改造过程，因此人们期望开发具有更低的免疫原性的抗LAG3抗体。

技术实现思路

[0009]本专利技术基于上面的研究背景，通过天然全人源噬菌体抗体库筛选高亲和力新型抗LAG
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3人源抗体，并通过实验证明抗体特异性识别LAG
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3蛋白的同时能够有效阻断MHCII或FGL1与LAG
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3分子的结合，具有潜在的抑瘤活性。
[0010]本次公开的专利专门验证了所筛选获得的高亲和力新型抗LAG
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3人源抗体，具有同时阻断LAG
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3与MHCII和/或FGL1作用的能力，认为其具有更全面的药理学特性。
[0011]在一个方面，本专利技术提供一种结合人淋巴细胞活化基因3(LAG
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3)的抗体，或其抗原结合片段，其包括：(a)包含SEQ ID NO:5的重链CDR1、包含SEQ ID NO:6的重链CDR2和包含SEQ ID NO:7的重链CDR3；以及(b)包含SEQ ID NO:8的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:9的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:10的轻链CDR3。
[0012]在一个实施方式中，抗体包括：与氨基酸序列SEQ ID NO:1具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链可变区；和与氨基酸序列SEQ ID NO:2具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链可变区。
[0013]在一个实施方式中，抗体包括：与氨基酸序列SEQ ID NO:11具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链；和与氨基酸序列SEQ ID NO:12具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链。
[0014]在一个实施方式中，所述抗体是全人源抗体。
[0015]在一个实施方式中，所述抗体结合人LAG
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3和/或猴LAG
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3。
[0016]在一个实施方式中，所述抗体抑制LAG
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3与主要组织相容性复合体II(MHCII)结合，和/或抑制LAG
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3与纤维蛋白样蛋白1(FGL1)结合。
[0017本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结合人淋巴细胞活化基因3(LAG
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3)的抗体，或其抗原结合片段，其包括：(a)包含SEQ ID NO:5的重链CDR1、包含SEQ ID NO:6的重链CDR2和包含SEQ ID NO:7的重链CDR3；以及(b)包含SEQ ID NO:8的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:9的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:10的轻链CDR3。2.根据权利要求1所述的抗体，其中，所述抗体包括：与氨基酸序列SEQ ID NO:1具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链可变区；和与氨基酸序列SEQ ID NO:2具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链可变区。3.根据权利要求1所述的抗体，其中，所述抗体包括：与氨基酸序列SEQ ID NO:11具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的重链；和与氨基酸序列SEQ ID NO:12具有至少90％、至少92％、至少95％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的轻链。4.根据权利要求1至3任一项所述的抗体，其中，所述抗体是全人源抗体。5.根据权利要求1至4任一项所述的抗体，其中，所述抗体结合人LAG
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3和/或猴LAG
‑
3。...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭洁，
申请(专利权)人：深圳市元谷生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：