用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法制造技术

本文提供了可以用于使用抗CD47药剂诸如抗体和低甲基化剂诸如阿扎胞苷治疗造血障碍的方法、试剂盒和组合物。试剂盒和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联合疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下美国临时申请的权益：2019年10月18日提交的美国临时申请号62/916,949；2019年12月6日提交的美国临时申请号62/944,851；以及2020年5月28日提交的美国临时申请号63/031,438；这些临时申请中的每一者据此全文以引用方式并入以用于所有目的。
[0003]序列表
[0004]本申请包含序列表，该序列表以通过EFS
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Web提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2020年10月9日，名称为FSI
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006_P3F_SL，并且大小为145,290字节。

技术介绍

[0005]CD47已被确认为介导癌细胞逃避先天性免疫系统的吞噬作用的关键分子。CD47看起来是癌细胞(包括癌症干细胞)时常克服其促吞噬的“吃我”信号的固有表达的重要手段。从正常细胞向癌细胞的进展可以涉及触发程序性细胞死亡(PCD)和程序性细胞清除(PCR)的基因和/或基因表达的变化。癌症进展中的许多步骤破坏了PCD的多种机制，并且抗吞噬信号CD47的表达可以代表重要的检查点。
[0006]CD47充当SIRPα的配体，后者在包括巨噬细胞和树突状细胞在内的吞噬细胞上表达。SIRPα在被CD47结合激活时启动信号转导级联，从而导致对吞噬作用的抑制。以这种方式，CD47通过将显性抑制信号递送到吞噬细胞而起到抗吞噬信号的作用。
[0007]急性髓系白血病(AML)是一种常见的血液恶性肿瘤，其发病率从年轻人的3:100,000上升到老年人的20:100,000以上。对于年龄小于60岁的患者，总存活率(OS)为40％至50％，但对于年龄大于60岁的患者仅为5％。大多数新诊断的AML患者都超过60岁。在该患者群体中，由于年龄和共病导致治疗相关死亡率增加，标准诱导化疗通常不是一种选择。不适合联合化疗的AML患者的标准护理是用低甲基化剂(阿扎胞苷或地西他滨)或低剂量阿糖胞苷进行治疗。尽管有这些一线治疗，但是中位OS仅为约10个月。在所有类型的AML中，尽管最初有治疗反应，但是疾病复发是常见的，并且是死亡的最常见原因。标准化疗和同种异体干细胞移植(当使用时)通常无法根除所有的肿瘤增殖细胞，并会选择耐化疗的白血病增殖亚克隆。由于目前的治疗选择极为有限，因此对挽救治疗无效的患者进行姑息治疗。这些患者的中位存活期为2个月。另外，新诊断的中风险或高风险骨髓增生异常综合征(MDS)患者和标准护理后复发的患者的预后差，发展为AML的风险高。因此，迫切需要用于复发性/难治性(R/R)AML和MDS患者、新诊断的基于年龄和共病不适合诱导化疗的AML患者以及新诊断的中/高/极高风险MDS患者的新治疗方式。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，其中受试者具有至少一个p53突变，该方法包括：(a)施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的分离抗体；以及(b)向受试者施用低甲基化剂。
[0009]在一个方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，该方法包括：(a)施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的分离抗体；以及(b)向受试者施用低甲基化剂，其中确定或已经确定受试者具有至少一个p53突变。
[0010]在一个方面，本文提供了治疗受试者的造血障碍的方法，该方法包括：确定或已经确定受试者中至少一个p53突变的存在；以及向受试者施用或已经向受试者施用(i)抑制CD47与SIRPα之间的结合的分离抗体和(ii)低甲基化剂。
[0011]在一些实施方案中，确定至少一个p53突变的存在包括DNA测定、RNA测定或蛋白质测定。
[0012]在一些实施方案中，如果存在至少一个p53突变，则向受试者施用抗体和低甲基化剂。
[0013]在一些实施方案中，抗体是抗CD47抗体或抗SIRPα抗体。
[0014]在一些实施方案中，抗CD47抗体以每kg体重大于或等于10mg抗体的剂量施用于受试者。
[0015]在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。
[0016]在一些实施方案中，低甲基化剂是阿扎胞苷。
[0017]在一些实施方案中，造血障碍是血液癌前病变。
[0018]在一些实施方案中，造血障碍是血癌。
[0019]在一些实施方案中，造血障碍是骨髓增生异常综合征(MDS)。
[0020]在一些实施方案中，造血障碍是急性髓系白血病(AML)。
[0021]在一些实施方案中，造血障碍是克隆性造血(CH)、潜质未定的克隆性造血(CHIP)、年龄相关的克隆性造血(ARCH)、意义未明的特发性血细胞减少症(ICUS)或意义未明的克隆性血细胞减少症(CCUS)。
[0022]在一些实施方案中，p53突变包括错义突变、无义突变、移码突变、内含子突变、截短突变、DNA结合结构域中的突变或四聚化结构域中的突变中的至少一种。
[0023]在一些实施方案中，p53突变包括DNA结合结构域中的突变。
[0024]在一些实施方案中，受试者在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10条或大于10条在先癌症治疗线后复发或者是所述在先癌症治疗线难治的。
[0025]在一些实施方案中，抗CD47抗体包括Hu5F9
‑
G4。
[0026]在一些实施方案中，抗CD47抗体由Hu5F9
‑
G4组成。
[0027]在一些实施方案中，抗SIRPα抗体包括Hu1H9
‑
G1、Hu1H9
‑
G4、Hu3C2
‑
G1、Hu3C2
‑
G4、9B11
‑
G1、9B11
‑
G4、7E11
‑
G1和7E11
‑
G4中的至少一种。
[0028]在一些实施方案中，抗SIRPα抗体由选自由以下项组成的组的抗体组成：Hu1H9
‑
G1、Hu1H9
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G4、Hu3C2
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G1、Hu3C2
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G4、9B11
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G1、9B11
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G4、7E11
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G1和7E11
‑
G4。
[0029]在一些实施方案中，抗CD47抗体以每kg体重至少10
‑
30、20
‑
30、10、15、20或30mg抗体的剂量施用。
[0030]在一些实施方案中，抗体静脉内施用。
[0031]在一些实施方案中，阿扎胞苷以至少75mg/m2的剂量施用。
[0032]在一些实施方案中，阿扎胞苷静脉内、皮下或口服施用。
[0033]在一些实施方案中，抗CD47抗体在第一周期中施用于受试者，该第一周期包括在
第1天和第4天每kg本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的造血障碍的方法，其中所述受试者具有至少一个p53突变，所述方法包括：(a)施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的分离抗体，以及(b)向所述受试者施用低甲基化剂。2.一种治疗受试者的造血障碍的方法，所述方法包括：(a)施用抑制CD47与SIRPα之间的结合的分离抗体；以及(b)向所述受试者施用低甲基化剂，其中确定或已经确定所述受试者具有至少一个p53突变。3.一种治疗受试者的造血障碍的方法，所述方法包括：a.确定或已经确定所述受试者中至少一个p53突变的存在；以及b.向所述受试者施用或已经向所述受试者施用(i)抑制CD47与SIRPα之间的结合的分离抗体和(ii)低甲基化剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中确定至少一个p53突变的存在包括DNA测定、RNA测定或蛋白质测定。5.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中如果存在所述至少一个p53突变，则向所述受试者施用所述抗体和低甲基化剂。6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体是抗CD47剂或抗SIRPα抗体。7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体以每kg体重大于或等于10mg抗体的剂量施用于所述受试者。8.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。9.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷。10.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述造血障碍是血液癌前病变。11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述造血障碍是血癌。12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述造血障碍是骨髓增生异常综合征(MDS)。13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述造血障碍是急性髓系白血病(AML)。14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述造血障碍是克隆性造血(CH)、潜质未定的克隆性造血(CHIP)、年龄相关的克隆性造血(ARCH)、意义未明的特发性血细胞减少症(ICUS)或意义未明的克隆性血细胞减少症(CCUS)。15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述p53突变包括错义突变、无义突变、移码突变、内含子突变、截短突变、DNA结合结构域中的突变或四聚化结构域中的突变。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述p53突变包括DNA结合结构域中的突变。17.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10条或大于10条在先癌症治疗线后复发或者是所述在先癌症治疗线难治的。18.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体包括Hu5F9
‑
G4。19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体由Hu5F9
‑
G4组成。20.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗SIRPα抗体包括Hu1H9
‑
G1、Hu1H9
‑
G4、Hu3C2
‑
G1、Hu3C2
‑
G4、9B11
‑
G1、9B11
‑
G4、7E11
‑
G1和7E11
‑
G4中的至少一种。21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗SIRPα抗体由选自由以下项
组成的组的抗体组成：Hu1H9
‑
G1、Hu1H9
‑
G4、Hu3C2
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G1、Hu3C2
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G4、9B11
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G1、9B11
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G4、7E11
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G1和7E11
‑
G4。22.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体以每kg体重至少10mg
‑
60mg、20mg
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30mg、30mg
‑
40mg、40mg
‑
50mg、50mg
‑
60mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg或60mg抗体的剂量施用。23.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体静脉内施用。24.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷以至少75mg/m2的剂量施用。25.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷静脉内、皮下或口服施用。26.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第一周期中施用于所述受试者，所述第一周期包括：在第1天和第4天每kg体重至少1mg抗体的初免剂量，然后在第8天每kg体重至少15mg抗体的剂量，然后在第15天和第22天每kg体重至少30mg抗体的剂量。27.根据权利要求26所述的方法，所述方法还包括在第11天每kg体重至少30mg抗体的负荷剂量。28.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中所述第一周期的持续时间为4周。29.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述第一周期的第1
‑
7天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于所述受试者。30.根据权利要求26至27中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述第一周期的第1
‑
5天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于所述受试者。31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第二周期中施用于所述受试者，所述第二周期包括每四周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。32.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第二周期中施用于所述受试者，所述第二周期包括每两周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。33.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第二周期中施用于所述受试者，所述第二周期包括每周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。34.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第二周期中施用于所述受试者，所述第二周期包括每周两次每kg体重至少30mg抗体的剂量。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述第二周期的持续时间为4周。36.根据权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第三周期中施用于所述受试者，所述第三周期包括每四周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。37.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第三周期中施用于所述受试者，所述第三周期包括每两周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。38.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第三周期中施用于所述受试者，所述第三周期包括每周一次每kg体重至少30mg抗体的剂量。39.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第三周期中施用于所述受试者，所述第三周期包括每周两次每kg体重至少30mg抗体的剂量。40.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第一周期中施用
于所述受试者，所述第一周期包括在第1天每kg体重至少1mg抗体的初免剂量，然后在第8天、第15天和第22天每kg体重至少30mg抗体的剂量。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第二周期中施用于所述受试者，所述第二周期包括在第1天和第15天每两周一次每kg体重至少60mg抗体的剂量。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第二周期的持续时间为4周。43.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述第二周期的第1
‑
7天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于所述受试者。44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述第二周期的第1
‑
5天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于所述受试者。45.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体在第三周期中施用于所述受试者，所述第三周期包括每四周一次每kg体重至少60mg抗体的剂量。46.根据权利要求40至45中任一项所述的方法，其中所述第三周期的持续时间为4周。47.根据权利要求40至46中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述第三周期的第1
‑
7天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于所述受试者。48.根据权利要求40至46中任一项所述的方法，其中所述阿扎胞苷在所述第三周期的第1
‑
5天的每一天以至少75mg/m2的剂量施用于所述受试者。49.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用所述抗体前，确定或已经确定所述受试者是阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷难治的，并且所述方法导致阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷的难治性逆转。50.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中相对于所述施用前所述受试者中存在的所述p53突变负荷，所述抗体和所述低甲基化剂的所述施用减少了所述受试者中的所述p53突变负荷。51.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括在至少一个周期的所述抗体和所述低甲基化剂的施用后评估所述受试者中的所述p53突变负荷。52.根据权利要求51所述的方法，所述方法还包括如果所述p53突变负荷已减少，则施用至少一个附加周期的所述抗体和所述低甲基化剂。53.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中与所述施用前所述受试者骨髓中存在的白血病干细胞的水平相比，所述抗体和所述低甲基化剂的所述施用使所述受试者骨髓中存在的白血病干细胞的水平降低。54.根据上述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括在至少一个周期的所述抗体和所述低甲基化剂的施用后评估所述受试者骨髓中存在的白血病干细胞的水平。55.根据权利要求54所述的方法，所述方法还包括如果白血病干细胞的量已降低，则施用至少一个附加周期的所述抗体和所述低甲基化剂。56.根据权利要求1至19或22至55中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者，并且所述方法包括向所述受试者施用所述抗CD47抗体和所述阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg抗体范围内的抗CD47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗CD47抗体的剂量，(3)在第11天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(4)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天
和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(2)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。58.根据权利要求56或57所述的方法，其中四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(2)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。59.根据权利要求56或57所述的方法，其中四周的第三周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(2)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向所述受试者施用所述抗CD47抗体和所述阿扎胞苷，直到所述受试者丧失临床益处；任选地，所述抗CD47抗体是Hu5F9
‑
G4。61.根据权利要求1至19或22至55中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者，并且所述方法包括向所述受试者施用所述抗CD47抗体和所述阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天和第4天施用每kg体重1mg至10mg抗体范围内的抗CD47抗体的初免剂量，(2)在第8天施用每kg体重至少15mg抗CD47抗体的剂量，(3)在第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(4)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天、第8天、第15天和第22天每周一次施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(2)在第1
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7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述第二周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。63.根据权利要求61或62所述的方法，其中四周的第三周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(2)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止；任选地，向所述受试者施用所述抗CD47抗体和所述阿扎胞苷，直到所述受试者丧失临床益处；任选地，所述抗CD47抗体是Hu5F9
‑
G4。65.根据权利要求1至19或22至55中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者，并且所述方法包括向所述受试者施用所述抗CD47抗体和所述阿扎胞苷至少两个不同的周期，每个周期四周，第一周期包括：(1)在第1天施用每kg体重1mg至10mg抗体范围内的抗CD47抗体的初免剂量，(2)在第8天、第15天和第22天施用每kg体重至少30mg抗CD47抗体的剂量，以及(3)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量；并且第二周期包括：(1)在第1天和第15天每两周一次施用每kg体重至少60mg抗CD47抗体的剂量，(2)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。66.根据权利要求62所述的方法，其中所述第二周期作为一个或多个附加周期被无限
制地重复，或者被重复直到临床益处减弱或丧失或者不再观察到临床益处为止。67.根据权利要求62或66所述的方法，其中四周的第三周期包括：(1)在第1天每四周一次施用每kg体重至少60mg抗CD47抗体的剂量，以及(2)在第1
‑
7天的每一天施用至少75mg/m2阿扎胞苷的剂量。68.根据权利要求66或67所述的方法，其中所述第三周期作为一个或多个附加周期被无限制地重复，或者被重复直到临床益处...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y曹，MP赵，R马杰蒂，RL莫特，CHM塔基莫托，K特兰，
申请(专利权)人：四十七公司，
类型：发明
国别省市：