【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌啶
‑4‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮衍生物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年2月15日提交的美国临时申请号62/806,140的权益和优先权,将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
[0003]本披露涉及3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(哌啶
‑4‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮化合物及组合物及其用于治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)依赖性疾病或障碍或其中降低IKZF2或IKZF4蛋白水平可减轻疾病或障碍的用途。
技术介绍
[0004]IKAROS家族锌指2(IKZF2)(也称为Helios)是哺乳动物中发现的Ikaros转录因子家族的五个成员之一。IKZF2含有涉及DNA结合的在N
‑
末端附近的四个锌指结构域和涉及蛋白二聚化的在C
‑
末端的两个锌指结构域。IKZF2与Ikaros家族成员Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)、和Eos(IKZF4)具有约50%同一性,其中在锌指区具有最高同源性(80%+同一性)。这四种Ikaros家族转录因子与相同的DNA共有位点结合,并且当在细胞中共表达时可以彼此异二聚 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物:其中:R1是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟烷基、卤素、
‑
OH、
‑
(CH2)0‑2NH2、
‑
(CH2)0‑2NH(C1‑
C6)烷基、
‑
(CH2)0‑2N((C1‑
C6)烷基)2、
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)OH或CN;每个R2独立地是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)羟烷基、CN、或卤素,或R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的4元至6元杂环烷基环,或两个R2与它们所附接的碳原子一起形成(C3‑
C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的4元至6元杂环烷基环;R3是(C1‑
C6)烷基、(C6‑
C
10
)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3‑
C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基,其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代;并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代,或当在相邻原子上时,R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环;每个R4独立地选自
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)NR6R
6'
、
‑
NR6C(O)R
6'
、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、(C6‑
C
10
)芳基、包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3‑
C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环,其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代;每个R5独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、CN、(C3‑
C7)环烷基、包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6‑
C
10
)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基,或当在相邻原子上时,两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环,其任选地被一个或多个R
10
取代,或两个R5与它们所附接的原子一起形成(C3‑
C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环,其任选地被一个或多个R
10
取代;R6和R
6'
各自独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或(C6‑
C
10
)芳基;每个R7独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、
‑
C(O)R8、
‑
(CH2)0‑3C(O)OR8、
‑
C(O)NR8R9、
‑
NR8C(O)R9、
‑
NR8C(O)OR9、
‑
S(O)
p
NR8R9、
‑
S(O)
p
R
12
、(C1‑
C6)羟烷基、卤素、
‑
OH、
‑
O(CH2)1‑3CN、
‑
NH2、CN、
‑
O(CH2)0‑3(C6‑
C
10
)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的
‑
O(CH2)0‑3‑
5元或6元杂芳
基、(C6‑
C
10
)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3‑
C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基,其中所述烷基任选地被一个或多个R
11
取代,并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代:卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、和(C1‑
C6)烷氧基、或两个R7与它们所附接的碳原子一起形成a=(O),或当在相邻原子上时,两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6‑
C
10
)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环,其任选地被一个或多个R
10
取代,或两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5‑
C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环,其任选地被一个或多个R
10
取代;R8和R9各自独立地是H或(C1‑
C6)烷基;每个R
10
独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、和CN,或两个R
10
与它们所附接的碳原子一起形成a=(O);每个R
11
独立地选自CN、(C1‑
C6)烷氧基、(C6‑
C
10
)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基,其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C1‑
C6)羟烷基、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、和CN的取代基取代;R
12
是(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C6‑
C
10
)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基;R
x
是H或D;并且n是0、1、2、或3;或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R
x
是H。3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1是(C1‑
C6)烷氧基、卤素、
‑
OH、
‑
(CH2)0‑2NH2、或CN。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物,其中R3是任选地被一个至三个R4取代的(C1‑
C6)烷基。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物,其中R3是被一个至三个R4取代的(C1‑
C6)烷基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物,其中R4选自(C6‑
C
10
)芳基和包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R6取代。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物,其中R4是任选地被一个至三个R6取代的苯基。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物,其中R4是包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R6取代。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物,其中n是0。10.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(Ia)或式(Ib):
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。11.根据权利要求10所述的化合物,其中R3是任选地被一个至三个R4取代的(C1‑
C6)烷基。12.根据权利要求10所述的化合物,其中R3是被一个至三个R4取代的(C1‑
C6)烷基。13.根据权利要求10
‑
12中任一项所述的化合物,其中R4选自(C6‑
C
10
)芳基和包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R6取代。14.根据权利要求10
‑
13中任一项所述的化合物,其中R4是任选地被一个至三个R6取代的苯基。15.根据权利要求10
‑
13中任一项所述的化合物,其中R4是包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R6取代。16.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自:3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑4‑
羟基哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑4‑
甲氧基哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑4‑
氟哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;1
‑
苄基
‑4‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌啶
‑4‑
甲腈;3
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
苄基哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(3
‑
苄基
‑3‑
氮杂二环[4.1.0]庚
‑6‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(3
‑
(((1r,4r)
‑4‑
甲氧基环己基)甲基)
‑3‑
氮杂二环[4.1.0]庚
‑6‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(4
‑
氟
‑1‑
(((1r,4r)
‑4‑
甲氧基环己基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(4
‑
羟基
‑1‑
(((1r,4r)
‑4‑
甲氧基环己基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(4
‑
甲氧基
‑1‑
(((1r,4r)
‑4‑
甲氧基环己基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
(((1r,4r)
‑4‑
甲氧基环己基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;和4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)
‑1‑
(((1r,4r)
‑4‑
甲氧基环己基)甲基)哌啶
‑4‑
甲腈;或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。17.一种化合物,其选自:3
‑
(1
‑
氧代
‑5‑
(1
‑
((6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
基)异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;
3
‑
(5
‑
(1
‑
苄基
‑
2,6
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;(1r,4r)
‑4‑
((4
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑5‑
基)哌啶
‑1‑
基)甲基)环己烷
‑1‑
甲腈;3
‑
(5
‑
(2,6
‑
二甲基哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
氧代异吲哚啉
‑2‑
基)哌啶
‑
2,6
‑
二酮;3
‑
(5
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