用于癌症治疗的组合物和方法技术

本公开的一个方面涉及一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，该方法通过以任何顺序同时或分别给所述受试者施用至少第一化合物和第二化合物。所述第一化合物为有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体。第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。这些化合物可以同时给药或分开给药。还描述了实施该方法的组合物。还描述了实施该方法的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的组合物和方法
[0001]相关应用的交叉引用
[0002]本申请要求以下专利申请的优先权的权益：于2019年8月9日提交、标题为“用于癌症治疗的组合物和方法”(代理号为500051
‑
000849)、申请号为62/885,143的美国临时申请；于2019年7月2日提交，标题为“协同癌症组合物和使用所述组合物的方法”(代理号为500051
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000820)、申请号为62/869,909的美国临时申请；于2019年1月15日提交、标题为“癌症治疗组合物和方法”(代理号为500051
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000766)、申请号为62/792,760的美国临时申请；于2019年1月15日提交、标题为“癌症治疗组合物和方法”(代理号为500051
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000765)、申请序列号62/792,765的美国临时申请；以及于2018年12月21日提交，标题为“癌症治疗”(代理号为500051
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000753)、申请序列号62/783,834的美国临时申请。本公开中提到的所有出版物，专利申请以及专利在此将全文引入作为参考，等同于分别将每个单独的出版物或专利的具体内容引入作为参考。如果发生冲突，以本申请，包括这里的任何定义为准。

技术介绍

[0003]免疫疗法是治疗癌症的一个迅速发展的领域，但不幸的是，其取得的成功案例有限。越来越多的改善人体免疫系统对抗肿瘤的新药引起了人们对癌症治疗的关注。免疫疗法在少数患者的生存或无症状时间窗方面取得了成功。不幸的是，免疫疗法只对少数特定癌症类型的患者有帮助，在某些类型的癌症中，免疫疗法成功的案例很少或不存在。
[0004]需要开发方法并组合疗法来启动或增强检测点抑制剂在无反应受试者群体和反应受试者群体中的有效性。发现为什么免疫疗法对某些类型的癌症无效，以及如何改进它们以治疗更多类型的癌症，是个长期需求。

技术实现思路

[0005]在本公开中，术语“在本公开的任何方面”被理解为至少包括“在本公开的任何方法和组合物中”这样的含义。
[0006]一方面涉及一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其中，所述方法包括以任何顺序同时或分别给受试者施用至少第一化合物和第二化合物的步骤。在所述方法中，所述第一化合物包含有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体，第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。本公开还提供了用于治疗癌症的方法或用于制备治疗癌症的药物制剂的检测点抑制剂和治疗性双链体(tdsRNA)。检测点抑制剂和tdsRNA可以同时或分别给药。
[0007]治疗癌症可包括以下的至少一种：抑制受试者的肿瘤增殖；引发检测点抑制剂对受试者生效；增强检测点抑制剂对受试者的作用；延长检测点抑制剂对受试者的作用；以及激活受试者对检测点抑制剂的反应。
[0008]任何癌症都可以通过本公开的方法和组合物来治疗。一方面，所述癌症为以下的至少一种：胰腺癌、皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头部和颈部肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌和肺癌，优选为胰腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌或肾细胞
癌。
[0009]在本公开的任何方面，tdsRNA可以是rI
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。
[0010]在本公开的任何方面，tdsRNA可以是强固性dsRNA。强固性dsRNA在能够分离具有与其相同或相似的长度(例如相同或相似的n值)的杂交聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链(rI
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)的条件下抵抗变性。
[0011]在本公开的任何方面，所述方法和组合物中，强固性tdsRNA占总RNA的重量％可以大于以下值：1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％。
[0012]在本公开的任何方面，tdsRNA的长度下限可以为：40、50、60、70、80或380，相同的tdsRNA的长度上限可以为：50,000、10,000、9000、8000、7000或450。任何长度下限都可以与上述任何长度上限相结合。例如，根据是测量一条链还是两条链，本公开的任何方面中的tdsRNA的长度或“n”值可以是40至50,000个碱基或碱基对。在本公开的任何方面的优选实施例中，长度或“n”值可以是50至10,000、60至9000、70至8000、80至7000、或380至450。优选地，n为40至50,000、50至10,000、60至9000、70至8000、80至7000或380至450。
[0013]在本公开的任何方面，tdsRNA可以具有4至约5000个螺旋的双链RNA链，优选30
‑
38个螺旋的双链RNA。
[0014]在本公开的任何方面，tdsRNA的分子量可以为约2千道尔顿至约30,000千道尔顿，优选250千道尔顿至320千道尔顿。
[0015]在本公开的任何方面，tdsRNA可以具有线性结构，所述线性结构不包含分支的核糖核酸结构。
[0016]在本公开的任何方面，第二化合物包含tdsRNA，且总dsRNA的至少30重量％具有线性结构；总dsRNA的至少40重量％具有线性结构；总dsRNA的至少50重量％具有线性结构；总dsRNA的至少60重量％具有线性结构；总dsRNA的至少70重量％具有线性结构；总dsRNA的至少80重量％具有线性结构；或者总dsRNA的至少90重量％具有线性结构。在本公开的任何方面，tdsRNA与稳定聚合物复合。例如，稳定聚合物可以选自聚赖氨酸、聚赖氨酸+羧甲基纤维素、聚精氨酸、聚精氨酸+羧甲基纤维素及其组合。
[0017]在本公开的任何方面，tdsRNA可以选自rI
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、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种对有需求的受试者进行癌症治疗的方法，所述方法包括：以任何顺序同时或分别向所述受试者施用至少第一化合物和第二化合物，其中所述第一化合物包含有效量的检测点抑制剂，任选地含有至少一种药学上可接受的载体，并且其中所述第二化合物是有效量的治疗性双链RNA(tdsRNA)，任选地含有至少一种药学可接受的载体。2.检测点抑制剂和治疗性双链核酸(tdsRNA)在治疗癌症中的用途。3.根据权利要求1所述的方法或根据权利要求2所述的检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中治疗癌症包括选自以下的至少一种：抑制受试者的肿瘤增殖；引发检测点抑制剂对受试者生效；增强检测点抑制剂对受试者的作用；延长检测点抑制剂对受试者的作用；以及激活受试者对检测点抑制剂的反应。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述癌症为选自以下的至少一种：胰腺癌、皮肤癌、结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌、头部和颈部肿瘤、膀胱癌、肾细胞癌和肺癌；优选所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、膀胱癌或肾细胞癌。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA为rI
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。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用于，其中所述tdsRNA是强固性dsRNA，其在能够分离杂交聚(核糖肌苷酸)和聚(核糖胞苷酸)链(rI
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)的条件下抵抗变性。7.根据权利要求5或6所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中n为40至50,000；50到10,000；60到9000；70到8000；80到7000；或者380到450。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA具有约4至约5000个螺旋的双链RNA链；优选30
‑
38个螺旋的双链RNA。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA的分子量为约2千道尔顿至约30,000千道尔顿；优选250千道尔顿至320千道尔顿。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA具有线性结构，不包含分支RNA结构。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述第二化合物包含tdsRNA，其中总dsRNA的至少30重量％具有线性结构；总dsRNA的至少40重量％具有线性结构；总dsRNA的至少50重量％具有线性结构；总dsRNA的至少60重量％具有线性结构；总dsRNA的至少70重量％具有线性结构；总dsRNA的至少80重量％具有线性结构；或者总dsRNA的至少90重量％具有线性结构。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所
述tdsRNA与稳定聚合物复合。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述稳定聚合物选自聚赖氨酸、聚赖氨酸+羧甲基纤维素、聚精氨酸、聚精氨酸+羧甲基纤维素、及其组合。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA占总RNA的重量％大于选自以下的值：1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％或90重量％。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA选自：rI
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，并且其中n为选自以下值的整数：40到50,000、50到10,000、60到9000、70到8000、80到7000，以及380到450。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA是r(I
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，优选地，其中n为40至50,000、50到10,000、60到9000、70到8000、80到7000，或者380到450。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中tdsRNA的有效量是协同的治疗有效量。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中施用所述tdsRNA和所述检测点抑制剂的组合在治疗癌症或抑制肿瘤细胞增殖上提供了协同作用。19.根据权利要求17或18所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述协同作用选自：增加受试者的生存率；增加受试者的进展时间；抑制肿瘤生长；诱导肿瘤细胞死亡；增加肿瘤消退量；防止肿瘤复发；防止肿瘤生长；
防止肿瘤扩散；延缓肿瘤复发；延缓肿瘤生长；延缓肿瘤扩散；和促进肿瘤消除。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中检测点抑制剂的有效量是协同的治疗有效量。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所施用的检测点抑制剂在癌症治疗中提供了附加或协同作用，或在抑制肿瘤增殖中提供了附加或协同作用。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，还包括给所述受试者施用第三化合物，其中所述第三化合物为选自以下的一种或多种：化疗药物；靶向抗癌药物；和包含抗体的靶向抗癌药物。23.根据权利要求22所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中第三化合物的有效量为：与所述tdsRNA和所述检测点抑制剂协同作用的量；治疗上有效的量；或实现与所述tdsRNA和所述检测点抑制剂协同作用且治疗上有效的量。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，还包括给所述受试者施用选自以下所列的一种或多种：干扰素；干扰素混合物；阿尔费隆；和α
‑
干扰素种类。25.根据权利要求24所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述α
‑
干扰素种类被纯化为由人类白细胞产生的至少七种α
‑
干扰素的混合物。26.根据权利要求24或25所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述α
‑
干扰素种类包括干扰素α2、干扰素α4、干扰素α7、干扰素α8、干扰素α10、干扰素α16和干扰素α17。27.根据前述权利要求中任一项使用的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中给药是静脉内给药、皮内给药、皮下给药、肌内给药、鼻内给药、腹膜内给药、颅内给药、膀胱内给药、口服给药或局部给药。28.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂同时或分别给药。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂分别以不同时间间隔给药，并且其中所述tdsRNA以选自以下的频率给药：
每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次或每日一次。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述tdsRNA和所述检测点抑制剂分开给药，但在选自以下的时间段内分开给药：2个月、1个月、3周、2周、1周、3天、1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时或30分钟。31.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中包含tdsRNA的所述第二化合物以平均每天约25
‑
700毫克tdsRNA的剂量，每周为所述受试者静脉注射1
‑
5次，持续一个月或一个月以上。32.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中包含tdsRNA的所述第二化合物以平均每天约25
‑
700毫克的tdsRNA的剂量，每周向所述受试者给药1
‑
5次，持续至少一个月。33.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中相较于单独使用tdsRNA，单独使用检测点抑制剂，或单独使用tdsRNA和单独使用检测点抑制剂的作用加和，同时使用所述tdsRNA和所述检测点抑制剂在癌症治疗或抑制肿瘤细胞增殖中提供协同作用。34.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂具有选自以下特征中的至少一种：抗体、单克隆抗体、人源化抗体、人类抗体、融合蛋白、聚乙二醇化抗体、多聚体抗体、包含表位结合区的抗体片段、及其组合。35.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：2B4、A2aR、B7家族配体、B7 H3、B7 H4、B和T淋巴细胞衰减子(BTLA)、BMA、CD112、CD137、CD160、CD2、CD20、CD226、CD27、CD276、CD28、CD30、CD33、CD40、CD47、CD52、CD70、CD80、CD86、CGEN 15049、CHK1、CHK2、细胞毒性T淋巴细胞抗原
‑
4(CTLA
‑
4)、DR3、半乳糖凝集素9(GAL9)、GITR、疱疹病毒进入介质(HVEM)、ICOS、IDO1、IDO2、黑仔细胞免疫球蛋白样受体(KIR)、LAG3、LAIR、LAIR1、LAIR2、LIGHT、淋巴细胞活化基因3(LAG
‑
3)、MARCO、OX
‑
40、PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、PS、SIRPα、SLAM、具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体(TIGIT)、T细胞膜蛋白3(TIM3)、含V
‑
域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子(VISTA)、VTCN1、及其组合。36.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂抑制检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体，与检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体结合或相互作用，所述检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体选自：PD
‑
1、PD
‑
L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原
‑
4(CTLA
‑
4)、CD80、CD86、及其组合，优选地，其中所述检测点抑制剂抑制PD
‑
1或PD
‑
L1。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂包括抗体。38.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂包含抗体，所述抗体与一种或多种检测点蛋白、检测点蛋白的配体或检测点蛋白的受体相结合。39.根据前述权利要求中任一项所述的方法或检测点抑制剂和tdsRNA的用途，其中所述检测点抑制剂选自：阿仑单抗AMP
...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：AIM免疫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：