一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开了一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统及其制备方法。所述药物传递系统包括主体材料，所述主体材料为表面修饰有氨基的HMSNs；所述主体材料内通过物理包埋有化疗药和光敏剂，含二醛的氧化透明质酸与所述氨基通过席夫碱反应包裹在主体材料外表面。本发明专利技术将化疗药和光敏剂共载进了具有靶向功能的响应型药物载体中，能够将化学治疗和光动力治疗两种模式相结合，大大的提高了治疗效果。效果。效果。

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物传递系统领域，具体涉及一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物 传递系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]癌症是目前对人类生命健康最大的威胁之一，尽管在癌症的临床治疗中，化疗被认为 是当前相对有效的治疗方式，但是许多感染癌症的病人在接受化疗后会产生很多不良反应 导致难以康复，这是因为化疗药缺乏选择性，会对人体正常的细胞造成损伤，毒副作用大。 其次，许多的化疗药物因为在体内的溶解度太低，导致有效的药物浓度太低最终治疗率低 下，除此之外化疗药物的长期滥用会使癌细胞对化疗药产生耐药性，这也严重导致最终的 治疗效果不理想。
[0003]在扫除化疗所面临的障碍方面，研究者们为了增加药物的溶解性、选择性、提高药物 的有效浓度，减少毒副作用，设计了一系列的药物传递系统，通过将化疗药物装载进载体 中，然后在其表面包裹上透明质酸、壳聚糖等天然高分子材料，或者多肽、仿生材料来提 高载体的稳定性以及生物相容性，最后修饰上靶向基团，如：乳糖、叶酸、RGD等，精准 的靶向肿瘤细胞并定点释放出化疗药，从而避免对正常细胞带来损伤，并大大提高了化疗 药的有效浓度，从而更好地杀死肿瘤细胞。透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种天然 线性多糖，因为能够与肿瘤细胞表面过度表达的CD44，RHAMM等受体相互识别常被作 为靶向分子应用于药物载体系统。专利CN201410673636.2公开了介孔纳米硅球复合物靶 向给药系统及其制备方法和应用，其制得荧光标记物修饰的介孔微球-透明质酸-巯基多 肽-阿霉素-紫杉醇复合物(MSNs-HA-RGD-DOX—PTX)，尽管该系统可以实现多靶向协同 给药，但是依旧是两种化疗药的结合，依旧会导致癌细胞的多药耐药性；其次，该系统虽 然在外部连接上了阿霉素，但是阿霉素不能有效地突释也会导致治疗效果不佳。
[0004]介孔硅(MSNs)因其稳定性好、表面易修饰分散性良好等特点一度成为研究的热点， 其高密度的空腔和比表面积，可以用来封装传统的化疗药，解决传统药物所面临的稳定性 差和水溶性差的问题，华南理工大学Lijuan Zhang等人构建了一种pH响应型药物传递系 统(Polymer@MSN-DOX)，共聚物PEGMA-co-MAEBA作为堵孔剂通过酸敏感的席夫碱键 包覆在载有阿霉素的介孔硅表面防止药物泄露，当Polymer@MSN-DOX通过EPR效应进 入肿瘤细胞后，在肿瘤酸性条件下席夫碱键水解，共聚物脱落，装载的DOX释放抑制肿 瘤细胞，但是该体系缺少靶向性，并且只能实现单一化疗。更为突出的是，MSNs过低的 载药量(10％以下)满足不了临床需求的剂量大大限制了MNSs的发展。例如武汉大学Xian
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Zheng Zhang团队研发的以MSNs作为载体的系统总载药量仅为8％。这远满足不了临床要 求的药物剂量，为了克服这一短板，研究者们对MSNs进行了改造，合成了继承MSNs所 有优点的，并具有更高载药能力的中空介孔硅(HMSNs)。与传统的MSNs密集排布的微 孔结构相比，HMSNs仅在表层含有大量的介孔，而内层则是一个巨大的空腔，因而可以装 载更多的药物。HMSNs也被
认为是第二代理想的药物载体，逐渐成为研究的热点。中空介 孔硅自从被报道以来，就因其特殊的物理性质、良好的生物相容性、稳定性以及分散性而 受到广泛的关注。其中应用最为广泛的就是药物传递系统，由于HMSNs拥有大体积的空 心内核使得其拥有很高的比表面积，并且表面含有许多硅醇使得在其表面进行化学修饰更 为简单。因此，以HMSNs作为载体材料的药物传递系统较传统的系统拥有更高的载药量 和易修饰性，目前已经有很多的研究将多种药物共载进HMSNs实现联合治疗以提高治疗 效果。专利CN201611094868.8公开了双功能介孔硅球复合靶向给药系统的制备方法，其 制得的Fe3O4/PS@HMSNs-FA-HA-CLB/DOX，能够实现FA/HA双受体介导的多重靶向给 药，然而该载体系统忽略了装载的药物在血液循环过程中泄露的问题，因为在HMSNs的 表面并没有封堵剂将孔道堵住，装载的DOX会泄露，这会导致对正常细胞造成损伤。
[0005]除了通过设计药物传递系统增加药物的溶解性、选择性、提高药物的有效浓度，减少 毒副作用等方面来提高化疗的治疗效果，研究者们发现仅靠单一治疗手段并不能完全的杀 死肿瘤细胞，为此，科学家们探索多种治疗模式联合治疗来提高治疗效果。当前，以化疗 /光动力治疗、化疗/光热治疗、化疗/化疗等为代表的多种治疗模式联合的协同治疗成为科 学家们研究的热点。
[0006]光动力治疗(PDT)是一种新兴的非侵入式的癌症治疗模式，它的治疗机制是：光敏 剂(PS)在特定波长的激光照射下产生具有很强细胞毒性的活性氧(ROS)从而不可逆转 的杀死肿瘤细胞，常见的活性氧包括：单线态氧(1O2)、过氧化氢(R-O-O
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)、羟基自由 基(
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OH)。由于出色的治疗效果，光动力治疗很快受到研究者们的青睐，而以化疗联合 光动力治疗的药物传递系统更是被广泛地研究。中山大学Zong-Wan Mao等人基于介孔硅 构建了一种化疗联合光动力治疗的药物载体系统(Dox@MSNs-Ce6)，MSNs作为宿主材 料，DOX通过疏水作用被固定在MSNs孔道中，光敏剂chlorin e6(Ce6)通过共价键接枝 在MSNs表面。尽管该体系能够实现化疗光动力联合治疗，但是整个体系没有封堵剂仅靠 疏水作用将DOX固定在MSNs孔道中，而疏水作用力不强，会导致DOX泄露，造成毒副 作用。
[0007]孟加拉玫瑰红(Rose Bengal，RB)作为一种光敏剂，因其在532nm的光照条件下具 有很高的活性氧产率而被广泛的应用于光动力治疗，然而游离的RB依旧面临着稳定性差 溶解低的问题。阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种传统的化疗药，因为能适用于各种癌 症的治疗而被广泛的用于化疗。但是，由于自身不具有选择性而常常导致严重的毒副作用。 因此，亟需提高RB的稳定性以及DOX的选择性以提高其抗肿瘤的效果。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术存在的问题，本专利技术提供一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的 药物传递系统，通过实现化疗和光动力治疗联合，能够大大提升对癌细胞的抑制作用， 为用于肿瘤联合治疗的药物传递系统的研究提供了一种新的方法。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述药物传递系统的制备方法。
[0010]本专利技术的上述目的是通过以下技术方案实现。
[0011]一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统，包括主体材料，所述主体材料 为表面修饰有氨基的HMSNs；所述主体材料内通过物理包埋有化疗药和光敏剂，含二醛的 氧化透明质酸与所述氨基通过席夫碱反应包裹在主体材料外表面。
[0012]本专利技术构建了一种自封堵自靶向的pH响应型纳米药物传递系统，将HMSNs作为主 体材本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统，其特征在于，包括主体材料，所述主体材料为表面修饰有氨基的HMSNs；所述主体材料内通过物理包埋有化疗药和光敏剂，含二醛的氧化透明质酸与所述氨基通过席夫碱反应包裹在主体材料外表面。2.根据权利要求1所述的用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统，其特征在于，所述化疗药为阿霉素，所述光敏剂为孟加拉玫瑰红。3.根据权利要求2所述的用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统，其特征在于，所述表面修饰有氨基的HMSNs：阿霉素：孟加拉玫瑰红的质量比为5:1:1～5:3:3。4.根据权利要求1所述的用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统，其特征在于，所述表面修饰有氨基的HMSNs：含二醛的氧化透明质酸的质量比为1:1～1:2。5.权利要求1-4任一项所述的用于肿瘤化疗与光动力联合治疗的药物传递系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、HMSNs的制备；S2、将所述HMSNs表面修饰氨基，即得到HMSNs-NH2；S3、将HA氧化得到含二醛的氧化透明质酸，即得到oxi-HA；S4、将化疗药与光敏剂通过物理包埋的方式共载进S2制备得到的HMSNs-NH2，利用席夫碱反应将S3得到的oxi-HA包裹在载药的HMSNs-NH2表面得到所述药物传递系统。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤S2包括：将HMSNs加入到甲苯中超声均匀分散，然后逐滴加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，回流反应，将反应液离心，所得的沉淀用去离子水和无水乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕波，陈凯，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：