一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用。本发明专利技术利用氨基丙烯酸酯这种单线态氧响应的连接基团，通过酯化反应，点击反应，开环聚合等反应共价桥连聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用


[0001]本专利技术属于抗癌药物载体设计、高分子合成领域，活体抗癌效果研究。具体涉及氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物的合成，纳米材料的制备，小鼠活体肿瘤抑制。

技术介绍

[0002]全球身患癌症的人数在逐年增加，同时患癌的致死数也在与日俱增。目前可以有效治疗恶性肿瘤的手段极少，且在治疗过程中实施的治疗方法(放射治疗、手术治疗、化疗)对患者的副作用较大，因此癌症的高效治疗尤为重要。目前化疗仍为临床上常用的治疗手段之一，但是化疗会引起全身毒副作用，无选择性，且缺乏对体内药物富集的实时成像监控。面对这种缺陷，科研人员一直在努力开发更安全有效的癌症治疗方法。光动力疗法是一种新型治疗恶性肿瘤的手段。相比于手术治疗和化疗，光动力治疗具有入侵性低，副作用低，创伤小，选择性好等优点，且该治疗手段一直是非常热门的研究方向。从治疗模式上来说，光动力治疗是一种微创的治疗方式，其原理为利用特定波长的光照射富集于肿瘤部位的光敏剂，光敏剂接受能量后，与组织中的分子氧发生能量交换产生活性氧(通常为单线态氧)。单线态氧对癌细胞有较强的杀伤作用，且具有强氧化性。有文献报道，氨基丙烯酸酯就能被单线态氧特异性氧化断裂，多被应用于光控制单线态氧响应前药研究。
[0003]近年来，纳米技术在药物传递领域的广泛应用，极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略。纳米药物递送系统具有良好的水溶性，可以提高药物在生物体内的稳定性，避免药物在血液中被快速的清除；其次，因肿瘤组织周围血管的内皮细胞比正常组织少，导致肿瘤部位的血管空隙较大。纳米药物递送系统可以借助此肿瘤血管特异性，使特定尺寸的纳米药物能够在肿瘤部位大量富集，该现象称为增强通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR effect)。纳米药物在血液循环中的EPR效应可有效地降低药物的药剂量和毒副作用。基于上述优势，纳米药物在肿瘤治疗中表现出巨大的潜力而备受科研工作者关注，尤其是两亲性嵌段聚合物往往拥有较好的生物可降解性和生物相容性，如聚乙二醇
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聚乳酸、聚乙二醇
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聚乙醇酸和聚乙二醇
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聚己内酯等。
[0004]常见的可降解纳米载体通常是在肿瘤组织中缓慢降解释放药物，而这个过程一般要持续几天到几周。对于癌症治疗来说，在肿瘤细胞中快速的药物释放不但能增强治疗效果，而且能够减少肿瘤细胞对药物的耐药性，因此刺激响应型纳米材料应运而生。利用肿瘤细胞内特异性的内源性刺激物如低pH值、过量表达的氧化还原物质、酶等，以及外源性刺激物如光、热、超声等，制备响应型纳米载体可实现快速的药物释放，显著的增强抗肿瘤效果。本专利技术的亮点在于，红光光照富集于肿瘤部位的纳米药物(SOR
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NP
BDP/PTX
)，被包裹的光敏剂有效地产生1O2。在光动力治疗的同时，释放被包裹的PTX，从而起到光动力
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化疗联合抗肿瘤效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备及其应用。本专利技术的第二个目的是提供一种氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物的合成方法。当光照肿瘤区域时，富集于肿瘤部位的SOR
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NP
BDP/PTX
产生的单线态氧能够切断氨基丙烯酸酯键，在产生光动力治疗效果的同时，释放化疗药PTX，起到光动力
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化疗联合治疗效果，实现较高的抑制肿瘤效果。另外该纳米药物在治疗过程中对正常组织器官不会造成损伤。本专利技术制备简单，产率较高，原料易得，有利于工业化生产。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物(SOR
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mPEG
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b
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PCL)，其结构通式为：m取值为15
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400，n取值为15
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400。
[0008]一种制备氨基丙烯酸酯聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物的方法，具体步骤为：
[0009](1)将聚乙二醇与按摩尔比1:2.6加入至30mL甲苯中，然后加入0.1
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0.5当量(以聚合物的摩尔剂量)的对甲苯磺酸作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流48小时。反应结束后，反应液用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和乙醚共沉淀，得到聚合物
[0010](2)将与按摩尔比1:1加入至10mL四氢呋喃中，在室温下搅拌30min，旋干四氢呋喃，得到聚合物
[0011](3)将与按摩尔比1:35加入至30mL的甲苯中，加入0.2
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1当量(以聚合物的摩尔剂量)的异辛酸亚锡作为催化剂，在135℃条件下，分水器回流24小时，反应结束后，甲苯用旋蒸仪旋干，粗产物用的二氯甲烷和冷乙醚共沉淀，得到氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共
聚物(SOR
‑
mPEG
‑
b
‑
PCL)
[0012]一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR
‑
NP
BDP/PTX
)其制备的具体步骤：将氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物SOR
‑
mPEG
‑
b
‑
PCL(50mg)，BDP(2mg)和PTX(2mg)溶于1mL二氯甲烷中。在上述溶液中加入1wt％的胆酸钠水溶液(2mL)。该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4min进行乳化。往该乳浊液加入8mL新配置的0.5wt％胆酸钠水溶液，搅拌过夜。搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷。得到稳定的纳米粒子SOR
‑
NP
BDP/PTX
。
[0013]应用：所述的红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物(SOR
‑
NP
BDP/PTX
)，用于针对恶性肿瘤的光动力
‑
化疗联合治疗。
[0014]光动力治疗在临床上是一种新型的癌症治疗手段。在治疗过程中需要光敏剂、光和分子氧同时作用产生强细胞毒性的单线态氧，从而达到治疗目的。理想的光敏剂应具备以下几点：光稳定性高，光捕获能力强，荧光量子产率和单线态氧量子产率高，化学结构稳定。氟硼二吡咯(Boron dipyrromethene,BDP)类光敏剂因满足上述优势，且结构易于修饰，能够使其最大吸收峰红移至光治疗窗口(580
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800nm)而成为理想型光敏剂。但是大部分光敏剂都是刚性共轭结构，导致分子自身水溶性差，限制其在生物体内应用。
[0015]与分子药物相比，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种红光诱导单线态氧响应聚合物纳米抗癌药物的制备方法，其特征在于：以单线态氧响应氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物SOR
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mPEG
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b
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PCL为纳米载体，在水溶液中自组装包裹氟硼二吡咯光敏剂BDP和化疗药紫杉醇PTX，得到该纳米药物SOR
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NP
BDP/PTX
，所述SOR
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mPEG
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b
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PCL的结构为：，BDP的结构为：，PTX 的结构为：，其中，在氨基丙烯酸酯桥连的聚乙二醇
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聚己内酯嵌段共聚物SOR
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mPEG
‑
b
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PCL中，m为聚己内酯的聚合度，m取值为15
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400；n为聚乙二醇聚合度，n取值为15
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400。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：利用两亲性共聚物SOR
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mPEG
‑
b
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PCL，在水溶液中使用乳化溶剂挥发法包裹疏水药物BDP和PTX。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备SOR
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NP
BDP/PTX
的具体步骤：将50 mg 的SOR
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mPEG
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b
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PCL，2 mg 的BDP和2 mg 的PTX溶于1 mL二氯甲烷中，在上述溶液中加入2 mL 1wt%的胆酸钠水溶液，该混合液在冰浴条件下用探针式超声仪连续超声4 min进行乳化，往乳浊液中加入8 mL新配置的0.5wt%胆酸钠水溶液，搅拌过夜，搅拌结束后，用旋蒸仪除去易挥发的二氯甲烷，得到稳定的纳米粒子SOR
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NP
BD...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘见永，杨德潮，王帅，翁晓露，张红霞，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：