针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子及制备、应用制造技术

本发明专利技术公开了一种针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子及其制备和应用；所述纳米粒子由药物运输载体和光活化药物组成；所述纳米粒子具有空腔介孔结构能够携带药物进入体内；纳米载体作为光转化器能够将外部施加的近红外光转化为可见光。该多功能纳米体系通过静脉注射，将药物携带运输至肿瘤部位并积聚，通过在肿瘤原位将近红外光转化为蓝光，从而刺激光活化药物与周围的水发生反应释放活性氧，最终导致肿瘤细胞凋亡。此外，掺杂钆离子的纳米粒子可作为磁共振成像剂，用于肿瘤成像和实时监测治疗过程，有助于实现肿瘤的高效治疗以及早期诊断，这为详细研究用于癌症诊疗的高效纳米剂提供了一种新方法。提供了一种新方法。提供了一种新方法。

【技术实现步骤摘要】
针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子及制备、应用


[0001]本专利技术属于分子影像学
，涉及一种肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子及制备、应用。

技术介绍

[0002]癌症是全球导致死亡的主要原因，由于预期寿命的延长，人口老龄化加剧，癌症新病例和死亡人数迅速增加，癌症负担在全球范围内持续增长，给个人、家庭、社区和卫生系统造成巨大的身体、情感和经济负担。其中，乳腺癌发病率位列女性恶性肿瘤之首，2020年，全球乳腺癌新发病例约为226.1万，占女性所有病例的24.5％；死亡病例68.5万，占女性所有病例的15.5％
[0003]传统的肿瘤治疗方法，如手术、化疗、放疗等，往往伴随致命的副作用、多药耐药、治疗效率低等缺点。纳米科学和纳米生物技术的发展丰富了抗肿瘤治疗策略。在各种新型治疗策略中，光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)作为一种局部治疗方法引起了广泛关注。PDT是传统的肿瘤治疗方法外新的肿瘤疗法，具有选择性强、创伤小、疗效好、不良反应少、可重复治疗等优点，已被中国和美国的食品及药物管理局批准用于临床上治疗恶性肿瘤的一种治疗手段。PDT通过适当波长的光激活光敏剂，引发特殊的光化学反应，产生可致肿瘤细胞坏死、凋亡和/或自噬的细胞毒性活性氧。但是，由于光动力疗法的氧依赖性和激发波长的组织穿透深度不足使其在低氧环境和深部肿瘤的应用受到了很大的限制。迫切需要开发不依赖氧的光活化化学疗法(Photoactivated chemotherapy,PACT)，以通过近红外光激发产生具有细胞毒性的活性氧。
[0004]与PDT相比，PACT利用带有光可裂解保护基团的前药，通过光触发的去保护作用激活前药释放细胞毒性物质。在各种PACT试剂中，有机小分子因具有易于化学修饰的特点引起了广泛关注。(
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)
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Blebbistatin是一种高度选择性和可逆的非肌肉肌球蛋白II ATP酶抑制剂，可以在蓝光(λex：450
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490nm)暴露条件下快速激活，并在细胞中产生光毒性。Blebbistatin不依赖氧气，但发生水依赖性质子化和激发态分子内质子转移，在蓝光照射下触发羟基自由基(
·
OH)的局部爆发，通过激活的与半胱氨酸蛋白酶相关的凋亡途径导致癌细胞死亡。然而，蓝光的组织穿透深度有限，并且具有皮肤光毒性，这对其在深层组织的临床应用提出了严峻的挑战。因此，在近红外光辐照下开发基于Blebbistatin的有效转运和按需生成
·
OH的多功能性纳米体系具有重要的临床需求和价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于针对现有自由基疗法的缺陷，设计了一种基于近红外光触发羟基自由基生成的不依赖氧的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子及其制备与应用。通过在掺钆的上转换纳米材料外包覆介孔二氧化硅，并在介孔中加载光活化药物Blebbistati n，携带药物进入体内，实现不依赖氧的
·
OH的定位释放和小鼠体内肿瘤的MR成像。本专利技术设计的装载光活化药物Blebbistatin的UCSNs纳米分子，能够对肿瘤进行有效治疗以及准
确显示病灶。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案的内容来实现的：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，所述纳米粒子包括药物运输载体UCSNs和光活化药物Blebbistatin。所述纳米粒子能够携带药物进入体内；所述纳米载体作为光转化器能够将外部施加的近红外光转化为可见光。
[0008]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子是在掺钆的上转换纳米颗粒外包覆介孔二氧化硅，并在介孔中加载光活化药物。
[0009]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子中光活化药物的加载量为10
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15％。
[0010]作为本专利技术的一个实施方案，所述上转换纳米颗粒为NaYF4:Yb/Tm@NaGdF4；所述光活化药物为Blebbistatin。
[0011]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子含有稀土元素Yb和Tm。具有上转换发射蓝光的性能。所述纳米粒子中Y:Yb:Tm:Gd＝1.5
‑
1.7:0.35
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0.4:0.01
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0.03:1。作为一个具体示例，所述纳米粒子中Y:Yb:Tm:Gd＝1.6:0.38:0.02:1。
[0012]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子具有空腔介孔结构。可以作为药物的运输载体。
[0013]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子包含顺磁性钆离子。具备T1磁共振成像性能。
[0014]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子不依赖周围环境中的氧气生成活性氧。
[0015]作为本专利技术的一个实施方案，所述纳米粒子定点可控地产生羟基自由基。
[0016]第二方面，本专利技术提供一种针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0017]S1、利用高温热分解法制备NaYF4:Yb/Tm内核；
[0018]S2、利用外延生长法制备NaYF4:Yb/Tm@NaGdF4，即UCNPs；
[0019]S3、在UCNPs外包覆介孔二氧化硅，制备UCNPs@Mesoporous Silica(SiO2)Nanoparticles，即UCSNs；
[0020]S4、UCSNs@Blebbistatin的制备：将Blebbistatin溶于溶剂中，加入UCSNs，在黑暗环境中搅拌20
‑
28小时；离心得到产物。
[0021]步骤S1中，内核形貌大致为球形，均一性良好，粒径分布均匀，约为15
±
2nm。
[0022]步骤S2中，UCNPs形貌大致为球形，均一性良好，粒径分布均匀，约为20
±
2nm。
[0023]步骤S4中，所述溶剂为二甲基亚砜。
[0024]作为本专利技术的一个实施方案，步骤S1具体为：将氯化钇、氯化镱和氯化铥加入油酸和十八碳烯中；得到的混合溶液缓慢加热到至150
±
5℃，并保持0.8
‑
1.5小时以除去水分；随后停止加热并冷却至室温后，加入含氢氧化钠和氟化铵的甲醇溶液，在室温下搅拌30
‑
40分钟；加热至100
±
5℃并持续搅拌0.8
‑
1.5小时，无明显气泡产生后，冷凝抽真空以去除多余的甲醇；随后通氩气的同时加热至300
±
10℃并保持1
‑
2小时；自然冷却至室温，加入无水乙醇，离心收集沉淀，将产物重新分散于环己烷中，用乙醇沉淀，离心收集；经多次乙醇洗涤后，将最终产物分散于环己烷中得到内核溶液。
[0025]其中，氯化钇、氯化镱、氯化铥、氢氧化钠和氟化铵的摩尔比为1.5
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1.7：0.35
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子由药物运输载体和光活化药物组成。2.根据权利要求1所述的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子是在掺钆的上转换纳米颗粒外包覆介孔二氧化硅，并在介孔中加载光活化药物。3.根据权利要求2所述的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述上转换纳米颗粒为NaYF4:Yb/Tm@NaGdF4；所述光活化药物为Blebbistatin。4.根据权利要求1所述的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子含有稀土元素Yb和Tm。5.根据权利要求1所述的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子具有空腔介孔结构。6.根据权利要求1所述的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子包含顺磁性钆离子。7.根据权利要求1所述的针对肿瘤诊疗一体化的多功能纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子不依赖周围环境中的氧气生成活性氧。8...

【专利技术属性】
技术研发人员：张军，陈奕昕，王剑虹，陈雨，耿道颖，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：