一种微波消融适形剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种微波消融适形剂及其应用，包括可溶性海藻酸盐和具有生物相容性的可溶性金属离子盐。通过溶液形态在原位注入并在瘤体内以配位作用结合成凝胶，具有较强的适形性。这一微波消融适形剂的微波热增敏能力主要受离子浓度与可溶性海藻酸盐凝胶的离子约束效应调控。高浓度的金属离子在微波场下做高速运动并不断碰撞，由于离子具有更大的极性，较之于水具有更高的微波产热效率，为局部特异性微波消融提供了基础。微波消融提供了基础。微波消融提供了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种微波消融适形剂及其应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗的辅助组合物领域，尤其涉及微波消融适形剂及其在微波消融辅助针剂中的应用。

技术介绍

[0002]肿瘤消融治疗在20世纪70年代登上了历史的舞台。到20世纪90年代，热消融技术迅速兴起，肿瘤的非手术治疗手段出现重大的进展。近20年来消融技术飞速的发展，消融治疗被广泛的应用于肝、肺、肾脏等实体肿瘤的治疗中。消融治疗具有微创、安全、可操作性高、重复性好、术后恢复快等优点，消融治疗在肿瘤的综合治疗都取得了良好的疗效，尤其是以射频、微波、冷冻消融为代表的消融治疗技术越来越受到临床医生的认可。
[0003]20世纪70年代，微波技术主要应用于外科手术中止血和组织切割。直到90年代微波消融才首次被应用于肿瘤的治疗中，1994年日本关西医科大学Toshihito Seki教授采用微波消融治疗18例原发性肝癌(直径≤2cm)，在术后长达13月的随访中未见肿瘤局部复发，也未见明显术后并发症。在我国1996年解放军总医院董宝玮教授首次报道了微波热场的球形调控以及对直径＞2cm肝癌的微波消融治疗的初步疗效。从此微波消融治疗作为一种新的局部治疗手段进入到肿瘤的治疗中。经过20年的发展，目前微波消融天线已经发展到第三代。1994年日本seki专利技术了第一代微波消融天线，但是第一代微波消融天线在消融治疗过程中存在针杆温度高，易造成穿刺道周围组织及皮肤的严重损伤、消融灶拖尾严重、消融范围小、消融天线不能直接穿刺等不足。1996年董宝玮教团队对第一代消融天线进行了改进，明显增大了微波消融的范围。但是改进后的微波消融天线辐射器在尖端，穿刺时容易损坏，仍然需要穿刺引导；而且缺少水冷循坏，针杆温度高，消融灶中心碳化增加；限制了微波消融治疗的应用推广。2001年随着水冷循环技术的出现，微波消融天线的研制出现了突破性的进展，第二代微波消融天线应运而生。水冷循环明显降低了微波消融天线针杆的温度，使得天线更好的匹配发射源，更加有利于微波的输出；水冷循环使得针杆周边碳化减少，改善消融形态，明显增大消融范围。但是第二代微波消融天线穿刺仍然需要穿刺针引导，而且不能够承受较大的微波输出功率。随着消融制造技术的革新，2003年出现第三代微波消融天线，即硬质裂缝式微波消融天线。第三代微波消融天线，克服了前两代微波消融天线需要穿刺针引导穿刺的不足，能直接经皮穿刺进入实质脏器的肿瘤组织内，同时具备了更加高效的水冷循环系统。经过三代微波消融天线的发展，微波消融治疗系统日趋完善。
[0004]肿瘤消融治疗目前依然存在着诸多的问题，缺乏高级别循证医学依据证实消融治疗的作用，消融设备及消融针仍需改进。与射频消融相比，微波消融虽然消融范围大、升温速度快，但是消融灶呈椭圆形，适形性较差，而多针组合创伤大。

技术实现思路

[0005]为解决相关技术问题，本专利技术提供一种微波消融适形剂，可增敏肿瘤的微波消融，并提高微波消融技术的适形性，同时还出乎意料的产生了免疫原性增强效果，可对远端肿
瘤产生抑制效果。
[0006]本专利技术提供一种微波消融适形剂：包括可溶性海藻酸盐和可溶性钙离子盐，其中可溶性海藻酸盐浓度范围为0.1
‑
200mg/ml，所述可溶性海藻酸盐与可溶性钙离子盐以溶液形态递送并在原位成胶。
[0007]进一步地，所述的微波消融适形剂，所述可溶性金属离子盐的浓度在4mM
‑
1M。
[0008]进一步地，所述的微波消融适形剂，所述可溶性金属离子盐的浓度在4mM
‑
125mM。
[0009]进一步地，所述的微波消融适形剂，所述可溶性金属离子盐的浓度在125mM
‑
250mM。
[0010]进一步地，所述的微波消融适形剂，所述可溶性金属离子盐的浓度在250mM
‑
500mM。
[0011]进一步地，所述的微波消融适形剂，所述可溶性金属离子盐的浓度在500mM
‑
1M。
[0012]进一步地，所述具有生物相容性的可溶性金属离子盐包括可溶性铁盐、可溶性亚铁盐、可溶性钙盐、可溶性锌盐、可溶性锰盐中的至少一种。
[0013]进一步地，所述可溶性海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵中的至少一种。
[0014]进一步地，还包括免疫检查点抑制剂、免疫佐剂、细胞因子中的一种或多种。
[0015]进一步地，所述免疫检查点抑制剂包括CTLA
‑
4抑制剂、PD
‑
1抑制剂和PD
‑
L1抑制剂。
[0016]进一步地，所述免疫佐剂包括咪喹莫特(R837)、雷西莫特(R848)、聚肌胞(PolyI:C)、吡喃葡萄糖脂质A(MPLA)。
[0017]进一步地，所述细胞因子包括集落细胞刺激因子(GM
‑
CSF)、白介素2(IL
‑
2)、白介素4(IL
‑
4)、白介素7(IL
‑
7)、白介素12(IL
‑
12)、白介素15(IL
‑
15)、白介素18(IL
‑
18)。
[0018]本专利技术提供一种上述组合物作为微波消融适形剂的应用。
[0019]本专利技术还提供一种微波消融适形剂在微波消融辅助针剂中的应用。
[0020]本专利技术还提供一种微波消融适形剂在射频消融辅助针剂中的应用。
[0021]本专利技术还提供一种微波消融适形剂在聚焦超声热消融辅助针剂中的应用。
[0022]本专利技术还提供一种微波消融适形剂在微波消融辅助针剂中的应用。
[0023]采用本专利技术的技术方案，具有如下的有益技术效果：
[0024]以溶液形态递送并在原位注入的可溶性海藻酸盐和可溶性钙离子盐，在瘤体内相遇后就能通过配位作用结合成凝胶，形成具有强适形性的且富离子型的凝胶，能够很好的适应肿瘤形状，并引导微波热效应更均匀的作用于肿瘤，发挥治疗作用。这一离子型水凝胶的微波产热增敏能力主要受离子浓度与海藻酸钠凝胶的离子约束效应调控。高浓度的离子在微波场下做高速运动并不断碰撞，由于离子具有更大的极性，较之于水具有更高的微波产热效率，海藻酸钙凝胶提供的与肿瘤适形的网状结构提高了该离子型水凝胶体系的微波产热能力。为局部特异性微波消融提供了基础。
[0025]我们对肿瘤细胞在这一过程中的死亡机制进行了研究，发现癌细胞首先经历由微波热消融所引起的热休克从而进入氧化应激状态，失去钙离子稳态调控功能，导致胞外高浓度钙离子大量内流，损害了瘤体内癌细胞的线粒体功能，最终导致癌细胞死亡，有趣的是我们进一步发现癌细胞的这一死亡过程是具有免疫原性的，能够引发机体自身的免疫反
应，增强肿瘤治疗效果，这一原位成胶型微波增敏免疫原性增强的组合物对肿瘤的转移与复发也有良好的抑制效果。
附图说明
[0026]图1是海藻酸盐钙离子组合物的微波升温曲线图；
[0027]图2是单组份本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微波消融适形剂，其特征在于：包括第一组分和第二组分；所述第一组分：包括可溶性海藻酸盐；所述第二组分：包括生物相容性可溶二价或三价金属阳离子盐。2.根据权利要求1所述的微波消融适形剂，其特征在于：所述第一组分与所述第二组分能够以溶液形态递送，并在瘤体内原位成胶。3.根据权利要求1所述的微波消融适形剂，其特征在于：所述可溶性海藻酸盐浓度范围为0.1
‑
200mg/mL，优选为50～150mg/mL。4.根据权利要求1所述的微波消融适形剂，其特征在于：所述生物相容性可溶二价金属阳离子盐或可溶性三价金属阳离子盐的浓度在4mM
‑
1M。5.根据权利要求1所述的微波消融适形剂，其特征在于：所述生物相容性可溶二价或三价金属阳离子盐包括Fe
2+
、Fe
3+
、Ca
2+
、Zn
2+
、Mn
2+
中的至少一种。6.根据权利要求1所述的微波消融适形剂，其特征在于：所述可溶性海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸铵中的至少一种。7.根据权利要求1所述的微波消融适形剂，其特征在于：还包括第三组分：免疫检查点抑制剂、免疫佐剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庄，冯良珠，朱宇杰，周炫坊，
申请(专利权)人：苏州百迈生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：