托伐普坦杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及托伐普坦杂质及其制备方法，式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示。本发明专利技术还提供了上述式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，它包括如下步骤：(1)在缚酸剂的存在下，化合物IV、草酰氯与溶剂I在‑20～100℃进行酰化反应，制备式III所示的杂质；(2)将步骤(1)中得到的III所示的杂质与溶剂II混合，在还原剂的存在下，于‑20～100℃进行还原反应，制备式II所示的杂质，具体合成路线如下。本发明专利技术提供的托伐普坦杂质，为托伐普坦原料药中的杂质检测提供了新的对照品，可以用于标定其在托伐普坦原料药中的含量，更有利于托伐普坦原料药中有关物质检测方法的开发，从而控制产品质量。

【技术实现步骤摘要】
托伐普坦杂质及其制备方法
本专利技术属于医药化学
，具体是涉及托伐普坦新杂质及其制备方法。
技术介绍
托伐普坦(tolvaptan)，商品名为Samsca，系日本大冢制药公司(OtsukaPharm)研发的一种可以口服的选择性非肽类新型精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗剂，能阻止AVP与肾单元远端的V2受体结合，使尿液中水排泄物增加，降低尿液渗透压，增加血钠值，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值。FDA于2009年5月批准其用于治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征(SIADH)所导致的高容量性或等容量性低钠血症，2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售，该药具有良好的耐受性，且不破坏血电解质平衡，并能有效升高CHF患者并发的低钠血症。口服1片能明显减轻患者体重和水肿，本品在治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。托伐普坦化学名为N-(4-((7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺，其结构如式Ⅰ所示：托伐普坦的合成工艺研究中发现了新杂质，但在托伐普坦工艺杂质研究报道中未见阐述，目前也尚未在SCIFINDER中搜索到其结构信息。根据人用药品注册标准国际协调会(ICH)要求，为了保证用药安全，有必要对活性药物成分(API)中每个杂质进行安全性评估，并建立保证其安全性的杂质含量限度，另外不同起始物料和制备工艺生产的API也存在引入不同新杂质的安全风险，更有必要对产生的新杂质进行结构确认，为毒理学研究提供基础，从而制定安全含量限度，既可以为API工艺合成条件控制提供参考，也可以满足药品制备的要求。因此，针对托伐普坦原料药合成工艺中发现的新杂质进行研究非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供具有式Ⅱ和式III结构的托伐普坦新杂质。本专利技术的另一目的是提供上述式Ⅱ所示的托伐普坦杂质的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供上述式III所示的托伐普坦杂质的制备方法。本专利技术的第四个目的是提供上述式II、式III所示的托伐普坦杂质在检测托伐普坦方面的应用。本专利技术的技术方案如下：式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示：其中，式II所示的托伐普坦杂质的名称为：N1，N2-双(4-((7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基)-3-甲基苯基)草酰胺；式III所示的托伐普坦杂质的名称为：N1，N2-双(4-((7-氯-2，3，4，5-四氢-5-羰基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基)-3-甲基苯基)草酰胺。式II所示的托伐普坦杂质可以由式III所示的托伐普坦杂质经过羰基还原转化进行制备。式II和式III所示的托伐普坦杂质，是由本专利技术的专利技术人在分析多个批次的托伐普坦有关物质图谱中发现的未知杂质，并针对发现的未知杂质进行了分离，再分别进行了结构鉴定，例如，1H-NMR、13C-NMR和TOFMSES，确认了上述式II和式III所示的托伐普坦杂质的化学结构式。在托伐普坦原料药的制备过程中针对性的制定了减少生成和去除方法，并作为杂质对照品，监控在成品中的含量限度，使其在托伐普坦原料药中含量限度小于0.05％，从而保证托伐普坦原料药的安全性。目前，式II和式III所示的两个化合物，在托伐普坦相关的报道中未见阐述，在scifinder中也无检索结果，可以推断式II和式III所示的托伐普坦杂质为两个新的化合物。从托伐普坦的结构中不难看出，在托伐普坦制备过程中，酰胺键的缔合不可避免。为了进一步地了解式II和式III所示的托伐普坦杂质，专利技术人在现有技术的基础上，采用草酰氯作为酰化试剂，以化合物IV(托伐普坦中间体)为原料，进行酰化反应得到式III所示的托伐普坦杂质，再将式III所示的托伐普坦杂质进行还原反应，可制备式III所示的托伐普坦杂质，可以用于标定其在托伐普坦原料药中的含量，又可以为托伐普坦合成方法的控制提供方向，从而保证托伐普坦药物的安全性。本专利技术还提供了上述式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，其合成路线如下：在一种优选方案中，上述式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，它包括如下步骤：(1)在缚酸剂的存在下，化合物IV、草酰氯与溶剂I在-20～100℃进行酰化反应，制备式III所示的杂质；(2)将步骤(1)中得到的III所示的杂质与溶剂II混合，在还原剂的存在下，于-20～100℃进行还原反应，制备式II所示的杂质。对于本专利技术而言，在步骤(1)中，进行酰化反应时，所选择的缚酸剂可以为有机碱、碱土金属氢氧化物或碱土金属弱酸盐中一种或多种。在一种优选方案中，缚酸剂为有机碱，可以但不局限于N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种或几种。进一步地，所选择的缚酸剂为N-甲基吗啉。在步骤(1)中，严格控制缚酸剂的用量可以取得较好的收率，减少副产物的产生。在一种优选方案中，化合物IV与缚酸剂的摩尔比为1～5:1，可以但不局限于1:1、1.5:1、1.8:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1或5.0:1，进一步地，化合物IV与缚酸剂的摩尔比为2.5:1。在步骤(1)中，在制备式III所示的杂质时，以化合物IV(托伐普坦中间体)为原料，草酰氯作为酰化试剂，优选地，化合物IV与草酰氯的摩尔比为1～10:1，可以但不局限于1:1、1.5:1、1.8:1、2.0:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1或10:1，进一步地，化合物IV与草酰氯的摩尔比为2.0:1。在步骤(1)中，在制备式III所示的杂质时，控制草酰氯的加入方式，可以避免反应过于激烈而导致副产物的产生，降低目标产物的收率和纯度。在一种优选方案中，可以将草酰氯溶于溶剂I中，并滴加至反应液中，在滴加的过程中控制反应温度不高于35℃，可以减少副产物的产生，从而提高目标产物的收率和纯度。在步骤(1)中，在步骤(1)中，在溶剂I中进行酰化反应，其中，在溶剂I一般为脂肪烃、卤代烷烃或两者的混合溶剂。溶剂I可以但不局限于二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷或正庚烷中的一种或几种，进一步地，溶剂I为二氯甲烷。在步骤(1)中，在制备式III所示的杂质时，溶剂I的用量可以根据实际需要进行选择，在一种优选方案中，化合物IV与溶剂I的质量体积比为1:10～50g/ml，可以但不局限于1:10g/ml、1:15g/ml、1:18g/ml、1:20g/ml、1:22g/ml、1:25g/ml、1:30g/ml、1:35g/ml、1:40g/ml、1:45g/ml或1:50g/ml，进一步地，化合物IV与溶剂I的质量体积比为1:20g/ml。对于本专利技术而言，在步骤(1)中，进行酰化反应时，反应温度为-20～100℃，可以但不局限于-20℃、-10℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.式II、式III所示的托伐普坦杂质，其结构式如下所示：





2.权利要求1所述的式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：





3.根据权利要求2所述的式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)在缚酸剂的存在下，化合物IV、草酰氯与溶剂I在-20～100℃进行酰化反应，制备式III所示的杂质；
(2)将步骤(1)中得到的III所示的杂质与溶剂II混合，在还原剂的存在下，于-20～100℃进行还原反应，制备式II所示的杂质。


4.根据权利要求3所述的式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缚酸剂为有机碱；优选地，所述缚酸剂为N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种或几种；更优选地，所述缚酸剂为N-甲基吗啉；所述化合物IV与缚酸剂的摩尔比为1～5:1，优选为2.5:1；所述化合物IV与草酰氯的摩尔比为1～10:1，优选为2.0:1。


5.根据权利要求3所述的式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂I为二氯甲烷、三氯甲烷、环己烷或正庚烷中的一种或几种，优选地，所述溶剂I为二氯甲烷；所述化合物IV与溶剂I的质量体积比为1:10～50g/ml；优选为1:20g/ml。


6.根据权利要求3所述的式II所示的托伐普坦杂质的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈圣志，薛亚军，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，南京海纳制药有限公司，南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32