具有高体内NMDA特异性的苯并氮杂卓-L,7-二醇衍生的放射性标记的配体制造技术

本发明专利技术涉及由苯并氮杂卓‑1,7‑二醇衍生的化合物(I)，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有高体内NMDA特异性的苯并氮杂卓-L,7-二醇衍生的放射性标记的配体
本专利技术涉及由苯并氮杂卓(benzazepin)-1,7-二醇衍生的化合物，其用于通过正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、基于液体闪烁(liquidbasedscintillation-)和/或基于放射性自显影分析(autoradiography-basedassay)诊断与NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体相关的疾病(disease)或病症(disorder)。本专利技术还涉及一种用于诊断与NMDA受体相关的疾病或病症的方法，其通过以对于NMDA受体的PET成像、SPECT成像、基于液体闪烁和/或基于放射性自显影分析有效的量，向有这种诊断需要的患者或患者样品施用本专利技术的化合物，记载至少一种PET或SPECT扫描、基于液体闪烁或放射性自显影的结果，以及在基于液体闪烁或放射性自显影结果中，诊断与NMDA受体相关的来自在PET或SPECT扫描上异常的NMDA受体表达模式的疾病或病症。本专利技术还提供了一种方法，其用于在液体闪烁显像检测分析或放射性自显影分析中使用本专利技术的化合物来评估推定的NMDA受体拮抗剂。
技术介绍
近年来发现的NMDA受体家族的功能复杂性和配体结合位点的多样性为调节神经元活性提供了多种选择。然而，最近的经验(包括一些令人失望的临床试验)表明这种复杂性使得NMDA受体成为药物研发中的挑战性目标(Monaghanetal.,Neurochem.Int.2012,61,581-592；CurrOpinPharmacol2015,20,14-23)。功能性的NMDA受体由四个亚基组成，涉及七个同源性的基因产物中的两个或三个：GluN1、GluN2A-D、GluN3A和3B。亚基组成具有高度适应性，并且取决于受体的宏观或微观位置、发育年龄、神经元功能和活性(Paolettietal.,Nat.Rev.Neurosci.2013,14,383-400)。由于各个受体异四聚体(heterotetramer)的功能不同，甚至有时是相反的功能，在药物研发中亚型选择性化合物引起了极大的兴趣。然而，尽管在针对GluN1/GluN2B选择性NTD(N-末端域)配体的药物研究中付出了巨大的努力，临床试验的结果还是令人失望，并且没有达到基础和临床前研究的预期(IkonomidouandTurski,LancetNeurol.2002,1,383-386)。比较体外和体内实验的结果，在很多情况下，实验的Ki值(对GluN1/GluN2B受体的亲和力)和诱发特定的药效或药理反应所需的浓度或剂量之间的差异是惊人的。一些体外实验表明了在低纳摩尔的浓度范围内的GluN1/GluN2B选择性NTD调节剂的结合亲和力和药效学作用，而其他工作报道了只在高纳摩尔或低纳摩尔浓度范围内的显著的结合和与受体相关的作用(Schepmannetal.,J.Pharm.Biomed.Anal.2010,53,603-608)。这些研究中的一些表明了与天然的(混合的四异聚(tetraheteromeric))受体的高亲和力和低亲和力相互作用，与绝对值无关，这与报道的分别与重组的GluN1/GluN2B和GluN1/GluN2A的高亲和力和低亲和力结合是一致的。考虑到依利罗地(eliprodil)的高脑摄取率(脑/血浆比率大约为20)(Garrigou-Cadenneetal.,JPharmacokinetBiopharm1995,23,147-161)并假设低纳摩尔的结合亲和力(Tewesetal.,ChemMedChem2010,5,687-695)，在临床前的体内研究中，依利罗地的有效剂量以数量级高于预期的足以占据高比例GluN1/GluN2BNTD结合位点的有效剂量(Toulmondetal.,BrainRes.1993,620,32-41)。另外，尽管NMDA受体的各个亚基的区域表达水平是已知的(Laurieetal.,BrainResMolBrainRes1997,51,23-32)，GluN1/GluN2BNTD选择性药物的体内区域结合模式仍然是难以捉摸的。该矛盾的发现鼓励学术和工业研究团队去研发具有改善的药效性质的调节剂，特别是在亲和力和选择性方面(Strongetal.,ExpertOpin.Ther.Pat.2014,24,1349-1366；Tewesetal.,ChemMedChem2010,5,687-695)。除了调节剂的改进的选择性模式，还需要有一些方法以优化剂量方案，以在与脱靶(包括替代的NMDA受体亚型)的结合最少的情况下达到最佳的受体亚型占有率。Tewes等(ChemMedChem2010,5,687-695)描述了作为NR2B选择性NMDA受体拮抗剂的3-苯并氮杂卓类的合成和生物学评价。在使用的氚标记的艾芬地尔(Ifenprodil)作为放射性配体的竞争测定中，证明了对于一些3-苯并氮杂卓类稳定地表达重组人NR1a/NR2B受体(地塞米松诱导的，氯胺酮(NMDA拮抗剂)稳定化用于避免细胞死亡)的细胞膜匀浆中含NR2B的NMDA受体的亲和力。为了研究这些3-苯并氮杂卓衍生的NR2B配体的选择性，在受体结合研究中，针对NMDA受体和两种σ受体亚型(σ1和σ2)的苯环己哌啶(PCP)结合位点对这些化合物进行测试。苯并氮杂卓类没有表现出与PCP结合位点显著的相互作用，而表现出对于NMDA受体的多胺结合位点具有高选择性。通常对于σ2受体的亲和力也很低。关于σ1受体，结果表明，3-苯并氮杂卓类中的结构变化可以改变从NR2B选择性配体到σ1选择性配体的受体特性。虽然GluN2B拮抗剂的研发产生了前景光明的临床前结果，以及具有治疗用途潜力的高亲和性和选择性的NR2BNMDA受体拮抗剂，但是迄今为止临床试验也没有建立足够的治疗效益用于医学用途(Addyetal.,JClinPharmacol,49,856-864,2009)。正电子发射断层显像(PET)是一种核医学、功能性的成像技术，其产生体内功能过程的三维图像。该系统检测由发射正电子的放射性核素(示踪剂)间接发射的γ射线对，该放射性核素被引入体内生物活性分子上。然后通过计算机分析构建体内示踪剂的浓度的三维图像。在现代PET-CT扫描仪中，通常借助集成在同一台机器上的同一期间内对患者进行的CTX-射线扫描来完成三维成像。PET和单光子发射计算机断层显像(SPECT)是用于潜在药物的研究和其药效学临床前研究的有价值的技术，并且它们经常用于诊断某种疾病和病症。因为放射性示踪剂形成具有生物活性和靶标特异性的分子(所谓的PET或SPECT配体)的一部分，所以PET或SPECT技术对在健康和病变的活组织中示踪剂的靶标特异性分布进行成像。根据PET或SPECT配体的靶标特异性，靶标的异常生物分布可以指示疾病和病症。例如，PET或SPECT成像有用于肿瘤和转移位点的诊断(肿瘤学)、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默症)的成像、癫痫发作病灶(seizurefocus)的定位、精神病(例如，精神分裂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181115 EP 18206483.21.式(I)的化合物



其中
-式(Ⅰ)的至少一个原子是放射性标记的原子，任选地，放射性标记的原子选自由以下组成的组：3H；11C；14C；18F；13N；15O；123I；124I；125I；131I；以及发射正电子的放射性金属，任选地64Cu和68Ga，适用于以选自正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)、基于液体闪烁分析以及放射性自显影的方法进行检测；
-R1、R2和R3中的一个独立地选自由以下组成的组：
氢、氘、氚、氟、氯、溴、碘、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-SH2、-(C1-C4)烷基、氟化的-(C1-C4)烷基，任选地-CH2F、-CD2F、-CT2F、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、-O(C1-C4)烷基、以及氟化的-O(C1-C4)烷基，任选地-OCH2F、-OCD2F、FCH2CH2O-、以及FCH2CH2CH2O-，
以及R1至R3中的其他为氢或氟；其中T是3H；
-R4选自由以下组成的组：
氢、-(C1-C4)烷基、氟化的-(C1-C4)烷基、氯化的-(C1-C4)烷基、溴化的-(C1-C4)烷基、氘代的-(C1-C4)烷基以及氚代的-(C1-C4)烷基，任选地-CH2F、-CD2F、-CT2F、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、FCD2CD2-、FCD2CD2CD2-、FCT2CT2-、FCT2CT2CT2-、-CH2Cl、-CD2Cl、-CT2I、ClCH2CH2-、ClCH2CH2CH2-、ClCD2CD2-、ClCD2CD2CD2-、ClCT2CT2-、ClCT2CT2CT2-、-CH2I、-CD2I、-CT2I、ICH2CH2-、ICH2CH2CH2-、ICD2CD2-、ICD2CD2CD2-、ICT2CT2-、以及ICT2CT2CT2-，
以及任选地，R1至R3是氢、氟、氯、溴或碘；
-Y选自由以下组成的组：
(C1-C6)烷基，任选地，C5-烷基或C4-烷基，
被至少一个氘、氚、18F、19F、氯、溴、碘和/或OH取代的(C1-C6)烷基，任选地，CH2-CH2-FCH-CH2N-、CH2-FCH-CH2CH2N-、CH2CH2-ICH-CH2N-、CH2-ICH-CH2CH2N-、CH2CH2-CD2-CH2N-、CH2-CD2-CD2CH2N-、CH2CH2-CT2-CH2N-、CH2-CT2-CT2CH2N-、或CH2-CHOH-CH2-CH2N-，
(C1-C6)烷氧基烷基、(C1-C6)聚乙二醇基，任选地-(CH2)2-O-(CH2)2-R5，-(CH2)3-O-R5、-(CH2)4-O-R5，以及
(C1-C6)杂烷基，任选地-(CH2)3-X-R5和-(CH2)4-X-R5，其中X是硫或SO2，



-(CH2)3-CO-R5、-(CH2)2-CO-N(CH3)-CH2-R5以及-CO-(CH2)3-R5；
-R5选自由以下组成的组：
取代或未取代的(C5-C6)芳基、取代或未取代的(C5-C6)杂芳基，任选地，取代或未取代的苯基或吡啶基，
任选地其中Z选自由以下组成的组：氢、氚、氟、氯、溴、碘、氰基和腈，其中R6选自由以下组成的组：氢、氘、氚、氟、氯、溴、碘、-(C1-C6)烷基、氟化的-(C1-C6)烷基，任选地，-CH2F、-CD2F、FCH2CH2-、FCH2CH2-、以及FCH2CH2CH2-；和/或
-YR5选自由以下组成的组：



其中R7是一个或多个氢、氘、氚、氟、氯、溴、碘或被至少一个氘、氚、氟、氯、溴、碘或OH取代的(C1-C7)烷基；
以及所述化合物在药学上可接受的盐或溶剂化物，用于通过正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算断层显像(SPECT)、基于液体闪烁计数分析或放射性自显影技术诊断与NMDA受体相关的疾病或病症。


2.根据权利要求1所述的所使用的化合物，其中所述至少一个放射性标记原子是11C原子、18F原子、123I原子、124I原子、125I原子、或131I原子。


3.根据权利要求1或2所述的所使用的化合物，其中R4或R5中的至少一个包括11C原子、18F原子、123I原子、124I原子、125I原子、或131I原子，
任选地，R4是–OCH2CH2-18F、–OCH2CH2CH2-18F、OCH2CH2-123I、或–OCH2CH2CH2-123I，和/或R6是-18F或-123I。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的所使用的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：-H、-D、-T、–CH3、-CH2F、-CD2F、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、-OCH3、-OCH2F、-OCD2F、FCH2CH2O-以及FCH2CH2CH2O-，并且R1至R4的其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·艾梅塔美，A·海德，H·艾哈迈德，
申请(专利权)人：瑞士苏黎世联邦理工学院，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH