新型苯并氮杂䓬类化合物、组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型苯并氮杂

【技术实现步骤摘要】
新型苯并氮杂䓬类化合物、组合物及其用途
本专利技术涉及新型苯并氮杂类化合物、组合物及其用途。
技术介绍
精氨酸加压素(AVP)是一种自然产生的神经激素，在大脑和血液中释放。AVP在调节水分、血压和垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌方面具有重要作用，并通过与中枢神经系统和某些外周部位或组织中特定的G蛋白偶联受体结合，发挥其对生理和行为的作用。在大脑中，AVP调节昼夜节律，促进海马的学习和记忆，并通过边缘回路中的作用在神经行为失调症中发挥调节社会行为的重要作用。三种不同的AVP受体亚型已经在药理学和功能学的基础上确定：V1a、V1b和V2。这些受体位于肝、血管(冠状动脉，肾血管，脑血管)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰腺、中枢神经系统或垂体。AVP参与调控多种功能，如心血管、肝脏、胰腺、抗利尿的功能和血小板聚集效应，以及在中枢和外周神经系统和子宫球上的作用。AVP受体产生的效应取决于其所处位置。V1a受体遍布大脑边缘系统和皮层，并在血管的平滑肌、子宫和心肌上有分布。V1b族受体也分布在边缘系统和脑垂体。V2受体位于肾脏中肾单位的集合管，已成为心血管疾病治疗方法的一个靶点。抑制精氨酸加压素受体，可以产生一系列生理作用。研究表明，精氨酸加压素受体拮抗剂在预防和治疗高血压，雷氏综合征，痛经，早产，促肾上腺皮质激素分泌紊乱，肾上腺增生，抑郁症，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗力尿激素分泌紊乱综合征或者慢性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱引起的低钠血症以及常染色体显性多囊肾病中有积极作用。苯并氮杂类化合物考尼伐坦、托伐普坦等的开发已成为上述疾病治疗药物研发的热点方向。这类化合物具有对精氨酸加压素受体的拮抗活性，并因此可应用于治疗上述疾病。常染色体显性多囊肾病(Autosomaldominantpolycystickidneydisease,ADPKD)是一种常见的遗传性肾脏疾病，其患病率在1/1000与1/2500之间。ADPKD可于胚胎期发病，其特征是肾小管和集合管中形成充满液体的肾囊肿并不断增殖扩大，损害正常肾实质，这种由囊肿导致的肾功能不全会持续数十年，并最终导致终末期肾病(End-stagerenaldisease,ESRD)。此外，ADPKD还可诱发一系列并发症，例如：高血压、急/慢性疼痛、血尿、囊肿感染和肾结石等，给患者的日常生活带来极大痛苦。因此探究ADPKD的发病机制，寻找抑制ADPKD发病进程的有效手段日益成为热点研究课题。由于ADPKD是一种基因缺陷疾病，其药物靶点的选择十分困难，因此当前市面上可用且有效的治疗药物十分稀少，相关研究尚处于起步阶段。基于ADPKD的发病机制，目前其药物靶点的研究一般集中在可调控细胞增殖和液体分泌的通路上，如水通道蛋白2(Aquaporin-2,AQP2)、V2受体(vasopressin-2receptor,V2R)、生长激素抑制激素受体(SSTR)、ErbB-2、整合素连接激酶(Integrin-linkedkinase,ILK)等。抑制AQP2可显著抑制液体分泌导致的囊泡扩大，但对ADPKD所诱导的细胞增殖抑制效果并不明显，且可能会导致囊肿肿瘤性病变。SSTR作用于Gi信号通路，奥曲肽等生长激素抑制素类似物可激活该受体并抑制囊泡的生成，然而该类药物的应用会导致机体激素分泌失调且副作用较大，临床应用困难。ErbB-2和ILK介导的信号通路均可调控细胞的增殖，因此ErbB-2和ILK是潜在的作用靶点，对ADPKD的治疗作用仍需验证。灵芝三萜、槲皮素等中药提取物对ADPKD也有一定的治疗作用，但具体作用机制和不良反应需进一步研究。在药物临床研究方面，目前临床上唯一被FDA(美国食品药品监督管理局)认证的ADPKD有效治疗药物是托伐普坦(Tolvaptan，OPC41061)。Tolvaptan是一种选择性的V2R拮抗剂，可延迟肾脏体积的增加(疾病进展的替代标记)、并减慢肾功能的下降、缓解ADPKD患者的疼痛。应用前瞻性研究分析30位ADPKD病人，发现在使用托伐普坦(V2R拮抗剂)后增加了钠和尿素的排泄率，说明V2R拮抗剂在维持ADPKD水钠平衡上起到重要作用。此外托伐普坦还能够通过抑制肾脏体积的增加和肾损伤，来减缓ADPKD发展成为终末期肾病的时间，意味着V2R拮抗剂对ADPKD的进程产生了缓解作用。但在临床试验中，托伐普坦减缓患者肾功能下降的同时，部分患者血清肝转氨酶上升至正常水平三倍以上，这表明托伐普坦的使用会引起肝损伤，因此FAD建议托伐普坦使用期间应每月对患者进行肝功能检查，在出现异常时应立即停用。综上，虽然V2R拮抗剂可以通过抑制cAMP(环磷酸腺苷)进而缓解ADPKD的发病进程，但临床上可用的药物仍十分稀少，因此需要基于V2R拮抗剂化合物构效关系对托伐普坦等已有的化合物进行结构修饰，研发出治疗效果更好、毒副作用更小的药物来缓解ADPKD的发生。作为上述疾病的治疗药物，苯并氮杂类化合物无论是在活性、副作用方面还是物化特性方面都还存在一定的不足。本专利技术提出新型的苯并氮杂类化合物，具有较长的受体停留时间，减小其副作用，并且对PKD疾病中的囊泡的发展的抑制作用优于Tolvaptan，因此可以更好地用于此类疾病的治疗和预防。
技术实现思路
本专利技术涉及一种作为精氨酸加压素受体拮抗剂的新型苯并氮杂类化合物，本专利技术中的化合物具有式(I)的通式结构。本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自NH、O或S；Y选自N、CH、O或S；R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C3-8环烷基；R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)n-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、芳基-(CH2)n-O-、杂芳基-(CH2)n-O-、C3-8环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-、芳基-C(O)-、或杂芳基-C(O)，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)n-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、芳基-(CH2)n-O-、杂芳基-(CH2)n-O-、C3-8环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-、芳基-C(O)-、或杂芳基-C(O)是各自未取代或者至少被一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基或杂环基的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；优选的，R1和R2各自独立的选自C1-6烷基，R3为卤素；优选的，R1和R2均为甲基，R3为氯。一些实施方式中，式(I)中的X为NH；优选的，Y选自N或CH。一些实施方式中，式(I)中的R4为氢或C1-6烷基，R5选自C1-6烷基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)n-、杂芳基-C1-6烷基-、芳基-(CH2)n-O-、或杂环基-C(O)-，其中杂环基、或杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
X选自NH、O或S；
Y选自N、CH、O或S；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C3-8环烷基；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)n-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、芳基-(CH2)n-O-、杂芳基-(CH2)n-O-、C3-8环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-、芳基-C(O)-、或杂芳基-C(O)，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)n-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、芳基-(CH2)n-O-、杂芳基-(CH2)n-O-、C3-8环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-、芳基-C(O)-、或杂芳基-C(O)是各自未取代或者至少被一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基或杂环基的取代基取代；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
优选的，R1和R2各自独立的选自C1-6烷基，R3为卤素；
优选的，R1和R2均为甲基，R3为氯。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为NH；
优选的，Y选自N或CH。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为氢或C1-6烷基，R5选自C1-6烷基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)n-、杂芳基-C1-6烷基-、芳基-(CH2)n-O-、或杂环基-C(O)-，其中杂环基、或杂环基-(CH2)n-被C1-6烷基取代；
优选的，R4为氢，R5选自5-6元杂环基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C1-6烷基-、5-10元芳基-(CH2)n-O-、或5-6元杂环基-C(O)-，其中5-6元杂环基、或5-6元杂环基-(CH2)n-被C1-3烷基取代；
优选的，R4为氢，R5选自6元杂环基、6元杂芳基、6元杂芳基-C1-6烷基-、苯基-(CH2)n-O-、或6元杂环基-C(O)-，其中6元杂环基被C1-3烷基取代，其中n为0。


4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为氢，R5选自6元杂环基、6元杂环基-C(O)-或被甲基取代的6元杂环基；
优选的，所述杂环基含有一个或两个N或O的杂原子作为环原子；
优选的，R4为氢，R5为


5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为氢，R5选自6元杂芳基、6元杂芳基-C1-6烷基-、或苯-(CH2)n-O-；
优选的，所述杂芳基含有一个N或O的杂原子作为环原子；
优选的，R4为氢，R5为


6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为C1-6烷基，R5为C1-6烷基；优选的，R4为C1-3烷基，R5为C1-3烷基；优选的，R4和R5均为乙基。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是：
1)N-(4-(7-氯-5-((3-吗啉丙基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
2)N-(4-(7-氯-5-((4-吗啉丁基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
3)N-(4-(7-氯-5-((5-吗啉戊基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
4)N-(4-(7-氯-5-((2-吗啉乙基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
5)N-(4-(7-氯-5-((3-(吡啶-4-基)丙基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
6)N-(4-(7-氯-5-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
7)N-(4-(7-氯-5-((4-(吡啶-4-基)丁基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
8)N-(4-(7-氯-5-((5-(吡啶-4-基)戊基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；
9)N-(4-(7-氯-5-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-羰基)-3-甲基苯基)-2-甲基苯甲酰胺；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭栋，曹旭东，闫文仲，程建军，孙莹，苏丽敏，任莹，王若琦，张浩然，袁昊星，
申请(专利权)人：徐州医科大学，上海科技大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32