一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮的合成方法，属于有机合成技术领域，以便宜易得的γ‑丁内酯和苯为起始原料，依次合成了2‑溴‑1‑四氢萘酮、2‑溴‑3,4‑二氢‑N‑羟基‑（2H）‑萘亚胺及3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。该合成方法以γ‑丁内酯和苯为起始原料，分别经过环化反应、溴化反应、成肟反应及贝克曼重排反应得到3‑溴‑1,3,4,5‑四氢‑2H‑1‑苯并氮杂卓‑2‑酮。本发明专利技术具有生产工艺简单、生产成本低、操作简单，三废产生少，环境污染小，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。
技术介绍
3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮是合成盐酸贝那普利的重要中间体。盐酸贝那普利是瑞士Giba-Geigy公司开发的一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，主要用于治疗高血压、充血性心力衰竭，具有不良反应少，安全性好的优点。盐酸贝那普利为国家医保乙类产品，是目前中国市场上使用最为广泛的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，为我国临床上治疗高血压的一线药物。合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的关键中间体为为α-四氢萘酮。文献报道的合成α-四氢萘酮的主要方法有三种：1，以苯丁酸或者苯丁酰氯为起始原料，经过环化反应生成α-四氢萘酮该策略起始原料价格较贵，限制了其应用。2，以四氢萘为起始原料，以氧气和/或空气为氧化剂，催化体系为三价铁离子，硝酸根离子和N-羟基邻苯二甲酰亚胺三者联用（CN111606791）或者N-羟基邻苯二甲酰亚胺及亚硝酸酯联合催化（CN107011133），但该合成策略一般会有羟基及多氧化产物生成，需要柱层析纯化，这也限制了其规模化生产。3，以γ-丁内酯及苯为起始原料，在AlCl3催化下合成α-四氢萘酮。该策略原料价格便宜易得，工艺也适合工业化生产。以α-四氢萘酮为起始原料，合成3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成策略大致分为两种：一种是先成肟，然后进行贝克曼重排反应，最后进行溴化反应得到目标产物。另一种是先进行溴化、成肟反应，随后进行贝克曼重排反应得到目标产物。1、以α-四氢萘酮为起始原料，先进行成肟反应，随后进行贝克曼重排，最后进行溴化反应得到目标产物。如文献Bio.Med.Chem.2015,25,3488,US6777550,US4575503，US4410520及US4473575所述。路线12、以α-四氢萘酮为起始原料，先进行溴化、成肟反应，最后进行贝克曼重排得到目标产物。如文献JournalofHeterocyclicChemistry,1994,31,1545,CN105017154，US5677297所述。路线2以上两种策略在溴化时，都会用到大量的液溴，首先液溴在使用过程中易挥发，有强烈的毒害性和腐蚀性，会刺激眼睛和呼吸道黏膜。液溴的使用过程中，对设备和人员也提出了更高的要求。其次，液溴反应结束会产生一分子氢溴酸，使废液呈强酸性，这也给废液处理增加了难度。因此，本领域需要开发出新的，更温和高效的制备3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮现有合成方法中存在的后处理麻烦，收率较低，环境污染大，成本较高等其中一项或多项技术问题。本专利技术的技术方案是，提供3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。本专利技术提供一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，以化合物α-四氢萘酮为前体，分别经过溴化、成肟及贝克曼重排反应得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮。其具体合成路线为：具体包括以下步骤：1）α-四氢萘酮的合成向苯中加入三氯化铝，搅拌下加入γ-丁内酯，加毕回流至反应完全，反应完毕后，加入盐酸溶液水解，搅拌0.5-3小时后分层，有机层分别水洗、碱洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮；2）2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成S1.反应瓶中依次加入α-四氢萘酮，HBr溶液、H2O及甲醇，然后向其中加入Oxone，30-35℃反应至完全，静置分出下层有机相；S2.向有机相加入甲醇，然后加入硫酸羟胺，投毕，加水稀释，然后25-40℃保温反应60-90小时，保温反应结束后投入小苏打，25-40℃保温反应40~60小时，过滤，滤饼用水洗，再用甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品备用；3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成往反应瓶中加入多聚磷酸，加热升温至60-80℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品和甲苯加热到60-85℃溶解，保温静置0.5-1小时后分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持75℃-90℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水，温度保持在20-40℃，搅拌1~3小时，过滤，滤饼分别水洗、饱和碳酸氢钠洗、水洗，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的精制粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，脱色母液过滤，除去甲醇至一半后降温到低于10℃重结晶，过滤后滤饼烘干得到3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮纯品。优选地，γ-丁内酯，苯，无水三氯化铝的摩尔比为1:（8~10）:（2~3）。优选地，步骤1）中，盐酸溶液的浓度为10wt%，盐酸溶液的加入量为苯的质量的1~2倍。优选地，步骤2）中，α-四氢萘酮，HBr及Oxone的摩尔比为：1:2:（2-2.5），α-四氢萘酮、硫酸羟胺和小苏打的摩尔比为1:1:1.5。优选地，S1步骤中，水和甲醇的加入质量比为8:9，S2步骤中，水和甲醇的加入质量比为3:5。优选地，步骤3）中，多聚磷酸的加入量为2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的3－8倍重量，加入的甲苯和水的体积比为3:4。优选地，活性炭的加入量为3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品质量的15~20%。本专利技术的有益效果主要体现在：操作简单，三废产生少，环境污染小，更适合工业化生产。本专利技术的优势体现在2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成过程中。以HBr取代液溴，降低了工艺操作的难度，同时减少了酸性废水的产生，并可以实现溶剂的循环利用。附图说明图1是实施例1中α-四氢萘酮的GC谱图；图2是实施例1中2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品的HPLC谱图；图3是实施例1中3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的HPLC谱图；图4是实施例1中α-四氢萘酮1HNMR谱图；图5是实施例1中3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的1HNMR谱图。具体实施方式为了进一步说明本专利技术的内容及特点，下面结合实施例进一步说明。实施例1：一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于，依次包括以下步骤：/n1）α-四氢萘酮的合成/n向苯中加入三氯化铝，搅拌下加入γ-丁内酯，加毕回流至反应完全，反应完毕后，加入盐酸溶液水解，搅拌至分层，有机层分别水洗、碱洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮；/n2）2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成/nS1.反应瓶中依次加入α-四氢萘酮，HBr溶液、H

【技术特征摘要】
1.一种3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
1）α-四氢萘酮的合成
向苯中加入三氯化铝，搅拌下加入γ-丁内酯，加毕回流至反应完全，反应完毕后，加入盐酸溶液水解，搅拌至分层，有机层分别水洗、碱洗、水洗至中性，旋蒸除去苯即可得到粗品，粗品减压蒸馏即可得到α-四氢萘酮；
2）2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺的合成
S1.反应瓶中依次加入α-四氢萘酮，HBr溶液、H2O及甲醇，然后向其中加入Oxone，30-35℃反应至完全，静置分出有机相；S2.向有机相加入甲醇，然后加入硫酸羟胺，投毕，加水稀释，然后25-40℃保温反应60-90小时，保温反应结束后投入小苏打，25-40℃保温反应40~60小时，过滤，滤饼用水洗，再用甲醇淋洗，得到2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品备用；
3）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的合成
往反应瓶中加入多聚磷酸，加热升温至60-80℃备用，另取反应瓶加入2-溴-3,4-二氢-N-羟基-（2H）-萘亚胺粗品和甲苯加热到60-85℃溶解，保温静置分出水相，甲苯相直接加入上述多聚磷酸液体中，保持75℃-90℃搅拌反应，反应完毕后，冷却至室温后倒出甲苯相，加水，温度保持在20-40℃，搅拌1~3小时，过滤，滤饼分别水洗、饱和碳酸氢钠洗、水洗，滤饼抽干得3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮粗品；
4）3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂卓-2-酮的精制
粗品用甲醇溶解后加入活性炭脱色，过滤，重结晶，过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘鹏，王蕾，张玉天，
申请(专利权)人：河南普美济华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41