一种高纯度托伐普坦的制备方法技术

本发明专利技术提供了制备高纯度托伐普坦的方法。具体而言，本发明专利技术通过结晶纯化控制中间体N‑(4‑(7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂‑1‑基羰基)‑3‑甲基苯基)‑2‑甲基苯甲酰胺的质量，得到高纯度的该中间体，通过对该中间体还原得到托伐普坦的工艺条件进行控制和后续纯化得到高纯度托伐普坦。本发明专利技术成本低，制备过程简单，反应条件温和，制得的托伐普坦纯度高达99.9％以上，收率达80％以上，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度托伐普坦的制备方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。
技术介绍
托伐普坦(Tolvaptan)是日本大冢制药株式会社(OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd)合成开发的一种特异性精氨酸加压素受体拮抗剂。2011年09月于中国获批上市，并实行制剂地产化(浙江大冢制药)，商品名为“苏麦卡(Samsca)”，用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症(血钠浓度<125mEq/L，低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿素分泌异常综合症(SIADH)的患者。另外，2015年05月，托伐普坦于欧洲药品局(EMA)获批新适应症：用于减缓常染色体显性遗传性多囊性肾病(ADPKD)的治疗，商品名“Jinarc”。2018年04月于美国药监局(FDA)获批该适应症，商品名“Jynarque”。CN101817783公开了一种托伐普坦中间体(化合物4)的合成路线(步骤1)；专利CN107663171公开了一种使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂制备托伐普坦的方法(步骤2)：但是现有技术中，仍有以下几种明显缺陷：(1)中间产品(化合物4)中产生的杂质较多(如下述结构，杂质1、杂质2、杂质3)，尤其是杂质2、杂质3，是主要的副产物。部分杂质(如杂质2)会在后续还原反应时随着工艺进一步衍生成其他杂质，衍生后难以清除，因此不易得到纯度较高的API：(2)还原化合物4制备化合物1时，在反应到最后阶段，由于化合物4的浓度变的非常低，低浓度的化合物4较难被还原剂还原；进一步，在析出产物化合物1时会将残留的化合物4包裹，导致化合物4无法与还原剂接触，从而残留至化合物1中。因化合物4和化物1的结构高度相似(分子量相差2)，残留的化合物4较难从化合物1中清除；(3)由化合物4还原制备化合物1的过程中，难以避免会产生脱氯杂质(化合物2)，脱氯杂质与产物化合物1结构同样高度相似，难以被清除。因此，需通过工艺参数的优化，控制脱氯杂质(化合物2)的产生。
技术实现思路
为克服现有技术缺陷、提高托伐普坦纯度，本专利技术在已有技术基础上，通过工艺改进，提高了中间体的纯度、降低了成品杂质含量，并通过工艺参数优化，在还原步骤成功避免了原料残留和脱氯杂质(化合物2)的产生，得到了低成本、高纯度的托伐普坦。本步骤使用还原剂还原时，由于还原剂在溶剂中有一定的碱性，且反应初始阶段，若还原剂的局部浓度过大，或者反应体系的局部温度过高，都会促使苯化合物1的苯环氯原子脱去，产生脱氯杂质(化合物2)，化合物2与化合物1结构、性质高度相似，结晶、打浆等常规的纯化手段几乎无清除效果；这两个杂质结构上与托伐普坦相类似，通过结晶等手段均难以清除。专利CN107663171为避免脱氯杂质(化合物2)的产生，采用了中性化合物二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂，虽然能有效避免化合物2的产生，其成本较硼氢化钠高出数倍，且引入的铝离子必须要有额外的清除工序，否则极易引入到成品中，给成品的金属元素超过ICH限度带来风险，同时额外的清除工序，也增加了生产的周期及各种成本。本专利技术在原有的工艺基础上，通过对工艺技术的改进克服了原有的工艺缺陷，通过工艺参数的调整及优化，以及有效的结晶纯化手段，将托伐普坦中间体(化合物4)纯度大幅度提高(纯度>99％)，在该中间体中，清除了可能继续衍生的、后续步骤难清除的杂质；并结合化学理论和实验结果，对反应机理进一步认识，优化改进还原反应的工艺参数，成功解决中间体(化合物4)在反应液中的残留问题以及脱氯杂质(化合物2)产生的问题，最终获得高纯度的托伐普坦(纯度>99.9％)。本专利技术通过结晶纯化将托伐普坦中间体(化合物4)粗品纯度从85％提高到99％，尤其对后续步骤难以清除的杂质2和杂质3具有较高的清除效果，降低了这些杂质及其衍生杂质成成品中的控制难度(最可能产生的杂质的结构，及其产生的过程见下式)。本专利技术通过对工艺的改进和参数的优化，成功避免了脱氯杂质(化合物2)的产生以及原料(化合物4)的残留，从而提高托伐普坦的纯度(99.9％以上)；杂质产生过程见下式。由于化合物4在醇类溶剂中的溶解性较差，选择硼氢化钠还原剂后，我们首先甲醇做为溶剂；经过对化合物4的溶解度试验发现，其在15倍以上量比的甲醇中加热可以溶解，但降温后会析出固体，若在常温下，则50倍的甲醇，仍不能溶解；而化合物1在室温时12～15倍可溶解。现有的工艺均是将化合物4悬浮在甲醇中进行还原反应，由于在反应中，还原得到的产物随着产生量的增加，也会在甲醇中析出，析出的同时，一般会包裹化合物4(即本步骤的原料)，因此就造成了原料的残留，而反应体系中的溶液相中，一直处于化合物4的饱和溶液状态，加此在向体系中加入还原剂硼氢化钠时，硼氢化钠加入的速度、反应体系的温度等则会促使体系产生过碱性条件，因此极易产生脱氯杂质(化合物2)；本专利技术，通过大量的实验认识了反应内在的机理，设计了更为科学合理的试验，通过调节反应溶剂比例，控制温度等其他参数。可使使反应在初始阶段时，体系中的甲醇中的化合物4处于饱和浓度，随着反应的进行，其浓度逐渐降低，如此体系会一直处于近中性状态，而不会发生脱氯反应而产生脱氯杂质，同时又能使硼氢化钠快速溶解在溶剂中与化合物4充分接触，使其反应彻底而不致残留。最终解决了化合4残留及脱氯杂质产生的问题，其示意式如下：本专利技术提供的托伐普坦制备方法，普通常用的硼氢化钠作还原剂，在醇类溶剂中进行反应，在降低了生产成本的同时，避免了可能引入金属元素和额外溶剂残留的还原剂的使用，进一步保障了成品原料药的安全性。本专利技术提供的制备方法，使用溶剂单一，方便生产工厂溶剂回收利用；进一步降低了生产成本，符合“绿色化学”理念。具体而言，本专利技术涉及一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂-5-酮(化合物3)与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰氯(化合物5)溶于二氯甲烷，在吡啶为缚酸剂的体系下反应制得托伐普坦中间体(化合物4)；步骤2)将化合物4溶于有机溶剂，于35～70℃打浆，过滤，干燥得到精制的化合物4，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合；步骤3)将步骤2中得到的化合物4溶于有机溶剂中，在第一温度下分批次加入硼氢化钠，在第二温度下反应得到托伐普坦粗品；步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于有机溶剂中析晶纯化得目标产品，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合。其中，步骤2)中打浆洗涤温度为45～65℃，优选55～65℃；步骤3)中，所述第一温度选自-5～15℃，优选0～5℃；所述第二温度选自5～15℃；步骤3)中硼氢化钠分批加入，其总量为底物0.4～0.8当量，硼氢化钠加入的次数和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

【技术特征摘要】
1.一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂-5-酮(化合物3)与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰氯(化合物5)溶于二氯甲烷，在吡啶中反应制得托伐普坦中间体(化合物4)；
步骤2)将化合物4溶于有机溶剂，于35～70℃打浆，过滤，干燥得到精制的化合物4，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合；
步骤3)将步骤2中得到的精制的化合物4溶于有机溶剂中，在第一温度下分批次加入硼氢化钠，在第二温度下反应得到托伐普坦粗品；
步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于有机溶剂中析晶纯化得目标产品，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合





2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)其打浆洗涤温度为45～65℃，优选55～65℃。


3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述第一温度选自-5～15℃，优选0～5℃。


4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述第二温度选自5～15℃。


5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中硼氢化钠分批加入，其总量为底物0.4～0.8当量，硼氢化钠加入的次数和间隔...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭培良，蔡华生，黄祺，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51