一种托伐普坦降解衍生物的合成制造技术

本发明专利技术公开了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，属于生物医药领域。本发明专利技术以化合物Ⅰ为原料，先通过脱水形成双键，然后把双键氧化成环氧、还原环氧成羟基、用甲基化试剂引入一个甲基，最后脱除对甲苯磺酰基得到目标分子。本发明专利技术整个路线设计合理，原料便宜易得，通过大量筛选实验优选得到最佳的反应条件和摩尔比。整个工艺操作简单，合成的目标分子可作为托伐普坦检测分析中的衍生物标准品，具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种托伐普坦降解衍生物的合成
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种托伐普坦降解衍生物的合成方法。
技术介绍
托伐普坦：Tolvaptan，化学名N-[4-[(7-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5-hydroxy-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide，商品名为Samsca，托伐普坦由日本大冢公司(OtsukaPharm)研制开发，于2009年被美国FDA批准上市，是继莫扎伐普坦之后，又一个获准上市的治疗低钠血症的口服型精氨酸加压素V2受体拮抗剂。用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌异常综合征导致的低钠血症。托伐普坦是世界上首个口服普坦类药物。临床研究表明，它与其他抗心衰药物相比耐受性好，治疗中不必限制水的摄入，不良反应轻，应用前景广阔。本专利技术的目的是为了利用现在所拥有的条件，提供一种路线合理，可操作性强的合成托伐普坦降解衍生物的方法。本文所得的目标产物，可用作托伐普坦检测分析中对衍生物的准确定位和定性，提高托伐普坦的质量，降低临床用药的风险。关于此托伐普坦降解衍生物的制备方法目前未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，得到的目标产物可用于药品分析方法的研发，更利于托伐普坦产品质量的控制。为实现以上目的，本专利技术采用以下技术方案：一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)将原料(Ⅰ)溶于有机溶剂，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(Ⅱ)；(2)取步骤(1)制备得到的化合物(Ⅱ)溶于溶剂中，加入氧化剂氧化双键，处理得到环氧化合物(Ⅲ)；(3)取步骤(2)得到的化合物(Ⅲ)与还原剂混合溶于有机溶剂中，得到化合物(Ⅳ)；(4)取步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下与甲基化试剂反应，处理纯化得到化合物(Ⅴ)；(5)取步骤(4)得到的化合物(Ⅴ)溶于有机溶剂中，加入金属还原剂，处理纯化得到目标产物(VI)；以上所述步骤中，步骤(1)中所述酸为对甲苯磺酸或浓硫酸等，优选浓硫酸，原料Ⅰ与浓硫酸摩尔用量比优选1:2，所述反应溶剂为苯、二甲苯或甲苯等，优选甲苯；步骤(2)中所述反应溶剂为甲醇或氯仿，优选甲醇，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸或双氧水，过氧化尿素等，优选双氧水，化合物(Ⅱ)与氧化剂的摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:3。步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠或者四氢锂铝、硼氢化锂和硼烷等，优选硼氢化钠，化合物(Ⅲ)与还原剂摩尔用量比为1:(1-5)，优选1:2，所述反应溶剂为THF。步骤(4)中所述的碱为叔丁醇钾或钠氢、LDA、KHMDS等，优选叔丁醇钾，化合物(Ⅳ)与碘甲烷摩尔用量比为1:(1-10)，优选1:3，所述反应溶剂为THF或DMF等，优选THF。步骤(5)中所述反应溶剂为甲醇，化合物(Ⅴ)与金属还原剂摩尔用量比为1:(1-25)，优选1:5，所述的金属还原剂为镁屑、锌粉或者铁粉等，优选镁屑。有益效果：本专利技术提供了一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，所提供的合成方法路线设计合理，原料价格便宜，实验操作简单，是通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，得到目标分子的纯度为99％以上。附图说明图1为本专利技术实施例中托伐普坦降解衍生物合成路线图。图2为实施例1化合物III的质谱谱图图3为实施例1化合物III的核磁谱图图4为实施例3化合物VI的质谱谱图图5为实施例3化合物VI的核磁谱图图6为实施例3化合物VI的液相谱图具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：化合物Ⅱ的制备取3.0g原料Ⅰ溶于30mL甲苯中，然后加入1.67g浓硫酸，110℃反应，TLC监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到2.5g化合物Ⅱ，产率87.8％。步骤(2)：化合物Ⅲ的制备取2.5g化合物Ⅱ溶于50mL甲醇，加入1.04g双氧水，反应一段时间后，TLC显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到2.40g化合物Ⅲ，产率91.6％；质谱如图2所示，MS+：350。核磁如图3所示，7.51-7.45(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.24(s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.42-3.40(m,1H),3.23-3.22(d,1H),3.04-3.03(m,1H),2.49-2.46(m,4H),1.66-1.62(m,1H)。步骤(3)：化合物Ⅳ的制备取2.2g化合物Ⅲ溶于31mL的THF，加入0.66g的硼氢化钠，搅拌至TLC显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到1.65g化合物Ⅳ，产率74.7％。步骤(4)：化合物Ⅴ的制备取1.5g化合物Ⅳ溶于23mL的THF，加入1.2g叔丁醇钾，加入1.8g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到1.35g化合物Ⅴ，产率86.5％。步骤(5)：目标化合物Ⅵ的制备取1.2g化合物Ⅴ溶于18mL的甲醇，加入0.66g镁屑，一段时间后，反应液冷却，过滤掉镁屑，滤液浓缩，粗产物用色谱柱提纯得到0.65g目标化合物Ⅵ，核磁同实施例3，产率93.6％。实施例2如图1所示，一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：化合物Ⅱ的制备取9.0g原料Ⅰ溶于90mL甲苯中，然后加入5g浓硫酸，110℃反应，TLC监控反应结束。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后直接浓缩蒸干，柱层析提纯得到7.47g化合物Ⅱ，产率87.5％。步骤(2)：化合物Ⅲ的制备取7.3g化合物Ⅱ溶于120mL甲醇，加入2.5g双氧水，反应一段时间后，TLC显示反应完全。冰浴下加入亚硫酸钠溶液淬灭剩余的氧化剂，浓缩掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到6.98g化合物Ⅲ，核磁同实施例1，产率91.2％。步骤(3)：化合物Ⅳ的制备取6.9g化合物Ⅲ溶于70mL的THF，加入1.5g的硼氢化钠，搅拌至TLC显示反应完全。反应液冷却加水，继续用乙酸乙酯萃取两次，硫酸钠干燥后浓缩，结晶纯化得到5.20g化合物Ⅳ，产率75.0％。步骤(4)：化合物Ⅴ的制备取5.0g化合物Ⅳ溶于45mL的THF，加入2.4g叔丁醇钾，加入3.6g碘甲烷，反应一段时间，冰浴下加水，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将原料(Ⅰ)溶于有机溶剂中，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(Ⅱ)；/n

【技术特征摘要】
1.一种托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将原料(Ⅰ)溶于有机溶剂中，在酸性条件下反应脱水成双键，处理纯化得到化合物(Ⅱ)；



(2)取步骤(1)制备得到的化合物(Ⅱ)溶于溶剂中，加入氧化剂氧化双键，处理得到环氧化合物(Ⅲ)；



(3)取步骤(2)得到的化合物(Ⅲ)与还原剂混合溶于有机溶剂中，得到化合物(Ⅳ)；



(4)取步骤(3)得到的化合物(Ⅳ)溶于有机溶剂中，在碱性条件下与甲基化试剂反应，得到化合物(Ⅴ)；



(5)取步骤(4)得到的化合物(Ⅴ)溶于有机溶剂中，加入金属还原剂，反应得到目标产物(VI)；





2.根据权利要求1所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸为对甲苯磺酸、浓硫酸或甲烷磺酸，原料(Ⅰ)与酸摩尔用量比为1:(0.5-5)，所述反应溶剂为苯、二甲苯或甲苯。


3.根据权利要求2所述的托伐普坦降解衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述酸为浓硫酸，所述反应溶剂优选甲苯，反应温度为80-120℃。


4.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕冠宝，李南南，胡永铸，刘春，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32