【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学。具体涉及一种盐酸纳美芬的精制方法。
技术介绍
1、纳美芬是1975年由美国佛罗里达州的miami制药公司合成生产的一种阿片类受体拮抗剂。作为新一代高选择性、高特异性的阿片受体拮抗药。纳美芬主要作用于μ、κ、α阿片受体，特别是对μ受体具有很强的亲和力，可竞争性拮抗β-内啡肽，达到解除呼吸抑制、促进苏醒、保护神经等治疗作用[纳美芬临床应用现状,2012,14(326)]。与纳曲酮相比，纳美芬作用于阿片受体的时间较长，生物利用度更高，且不良反应较少，因而在临床上应用广泛。
2、目前已上市的盐酸纳美芬制剂为盐酸纳美芬注射液，规格为0.1mg/1ml(以纳美芬计)。由于注射剂直接注入人体组织或血管，所以必须确保注射剂质量，其中原料药的质量至关重要。如果能通过简单、环保的低成本工艺获得杂质含量更低，纯度更高的原料药，将进一步保障用药的安全性，这也是人们所一贯追求和期望的。
3、纳美芬可根据hanh等(j.med.chem.,18,259-262(1975)、mainckrodt(us4751307)和meltzner等(us4535157)所述的方法制备。通过采用以上所提的方法，得到纳美芬的游离碱，接着可通过使用常规方法，将其转化为盐酸盐。
4、根据brittain(analytical profiles of drug substances and excipients(药品和辅料的解析特征)(1996),vol 24,pp.351-395)，可将盐酸纳美芬从水中重结晶，得到纯的
5、美国专利us3814768公开了将合成得到的盐酸纳美芬粗品用苯-己烷作为溶剂进行结晶的方法，但未报道由此制得的盐酸纳美芬的纯度等情况。该方法中所使用的苯被ich(人用药物注册技术要求国际协调会议)分类为第一类溶剂，即已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，在药品的生产中应尽量避免使用，如果使用，必须进行残留量检测，将残留量控制在规定的范围内，并订入质量标准；所使用的己烷为ich规定的第二类溶剂，即无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，应限制使用，如果使用，必须进行残留量的研究，并根据情况决定是否将该项检查订入质量标准。在工业化生产中，苯和己烷的使用都会危害操作人员的健康，并且对环境不友好，在成品中的残留量不易控制。
6、因此，目前需要提供一种新的、稳定的且非吸湿性的盐酸纳美芬及其制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种更为有利于工业化生产的盐酸纳美芬精制方法。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，采用重结晶的方式精制，包括以下步骤：
4、(1)将预精制的盐酸纳美芬溶于水中，加热至70～90℃，搅拌，得到盐酸纳美芬溶液；
5、(2)在步骤(1)得到的盐酸纳美芬溶液中加入活性炭并回流、热过滤；
6、(3)将步骤(2)的滤液加入异丙醇，并依次进行降温析晶、收集固体、洗涤和干燥，得到高纯度的盐酸纳美芬。
7、在一种优选方案中，溶剂为水和异丙醇混合溶剂，盐酸纳美芬与水的质量比为1:(0.1～4)，盐酸纳美芬与异丙醇的质量比为1:(1～15)。
8、优选的，用于重结晶的盐酸纳美芬与水的体积比为1:(0.5～2)，盐酸纳美芬与异丙醇的质量体积比为1:(1～10)，所有体积比均以g/ml计。
9、在一种优选方案中，水与异丙醇的体积比为1:(1～20)。
10、在一种优选方案中，将预精制的盐酸纳美芬溶于水中，加热至80～90℃，搅拌10分钟至澄清，得到盐酸纳美芬溶液。
11、在一种优选方案中，在步骤(2)中，通过加入活性炭回流对盐酸纳美芬粗品进行脱色，热过滤去除杂质。
12、在一种优选方案中，在步骤(3)中，析晶温度为0-10℃，析出的晶体在60-70℃、压力≤0.09mpa的条件下减压干燥。
13、在一种优选方案中，在精制后，控制含有盐酸纳美芬的溶液中盐酸纳曲酮的含量≤0.2％。
14、在一种优选方案中，盐酸纳美芬的合成步骤如下所示：
15、(1)以纳曲酮为起始原料，与叶立德试剂进行wittig反应，得到纳美芬浓缩液；
16、(2)将得到的纳美芬浓缩液用乙酸乙酯溶解，再滴加浓盐酸制成盐酸纳美芬；
17、(3)所述叶立德试剂为甲基三苯基溴化膦与叔丁醇钾反应制得；
18、
19、在一种优选方案中，在合成所述盐酸纳美芬的步骤中，wittig反应在2-甲基四氢呋喃为溶剂下进行，纳美芬、甲基三苯基溴化膦、叔丁醇钾的摩尔比为1:2.5:2.5，反应温度为20-30℃。
20、本专利技术技术方案，具有如下优点：
21、1.本专利技术提供的盐酸纳美芬的精制方法，包括重结晶的步骤，且重结晶的溶剂为水和异丙醇，所述盐酸纳美芬与水的质量比为1:(0.5-2)，所述盐酸纳美芬与异丙醇的质量比为1:(1-10)。采用重结晶的方法，可以针对性地去除盐酸纳美芬粗品中的三苯基氧膦和杂质溴化钾。通过重结晶能明显降低盐酸纳美芬粗品中的杂质含量，提高盐酸纳美芬精制产物的纯度。采用重结晶工艺，避免了使用反向硅胶柱层析导致溶剂用量大、后处理困难的问题，本专利技术提供的盐酸纳美芬的精制方法操作方便、适于大规模推广应用。
22、2.本专利技术提供的盐酸纳美芬的精制方法，在重结晶的步骤中，控制含有盐酸纳美芬的溶液中盐酸纳曲酮的含量≤0.2％。在重结晶过程中能够明显降低盐酸纳美芬粗品中的盐酸纳曲酮的含量。本专利技术为盐酸纳美芬的精制提出了关键的工艺控制条件。
23、3.本专利技术提供的盐酸纳美芬的精制方法，重结晶还包括加入活性炭并回流、热过滤的步骤。通过加入活性炭回流，能够对盐酸纳美芬粗品进行脱色，有效改善盐酸纳美芬精制产物的澄清度，且有助于杂质去除，使其能够用于盐酸纳美芬制剂的制备。
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1.一种盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，采用重结晶的方式精制，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在步骤(3)中，溶剂为水和异丙醇混合溶剂，所述盐酸纳美芬与水的质量比为1:(0.1～4)，所述盐酸纳美芬与异丙醇的质量比为1:(1～15)。
3.根据权利要求2所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，所述预精制的盐酸纳美芬与水的体积比为1:(0.5～2)，所述盐酸纳美芬与异丙醇的质量体积比为1:(1～10)，所有体积比均以g/mL计。
4.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，所述水与异丙醇的体积比为1:(1～20)。
5.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，将预精制的盐酸纳美芬溶于水中，加热至80～90℃，搅拌10分钟至澄清，得到盐酸纳美芬溶液。
6.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，通过加入活性炭回流对盐酸纳美芬粗品进行脱色，热过滤去除杂质。
7.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方
8.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在精制后控制含有盐酸纳美芬的溶液中盐酸纳曲酮的含量≤0.2％。
9.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，所述盐酸纳美芬的合成步骤如下所示：
10.根据权利要求9所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在合成所述盐酸纳美芬的步骤中，所述Wittig反应在2-甲基四氢呋喃为溶剂下进行，其中，纳美芬、甲基三苯基溴化膦、叔丁醇钾的摩尔比为1:2.5:2.5，反应温度为20-30℃。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，采用重结晶的方式精制，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在步骤(3)中，溶剂为水和异丙醇混合溶剂，所述盐酸纳美芬与水的质量比为1:(0.1～4)，所述盐酸纳美芬与异丙醇的质量比为1:(1～15)。
3.根据权利要求2所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，所述预精制的盐酸纳美芬与水的体积比为1:(0.5～2)，所述盐酸纳美芬与异丙醇的质量体积比为1:(1～10)，所有体积比均以g/ml计。
4.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，所述水与异丙醇的体积比为1:(1～20)。
5.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，将预精制的盐酸纳美芬溶于水中，加热至80～90℃，搅拌10分钟至澄清，得到盐酸纳美芬溶液。
【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳宜强，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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