用于治疗和/或预防蛋白质病的组合物和方法技术

提供了蛋白质病、例如阿尔茨海默氏病中所涉及的蛋白质的非聚集蛋白类似物。所述蛋白质具有β‑折叠聚集结构域，并且所述非聚集蛋白类似物具有在所述β‑折叠聚集结构域中的β‑折叠不稳定修饰，但基本上保留了野生型蛋白质功能。所述β‑折叠不稳定修饰可以是天然存在的氨基酸对非天然存在的氨基酸的取代。提供了使用所述非聚集蛋白类似物治疗蛋白质病的方法和设计非聚集蛋白类似物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

一些方面涉及用于预防蛋白质病中的蛋白质聚集的组合物。一些方面涉及用于提供蛋白质的天然功能同时限制和/或预防所述蛋白质在体内聚集的组合物。一些方面涉及可用于治疗和/或预防蛋白质病的组合物和/或方法。

技术介绍

1、淀粉样蛋白是在某些蛋白质从天然折叠构象转变为交叉β构象时形成的原纤维蛋白聚集物。在这种构象中，蛋白质分子以两个相对堆叠的β-折叠的形式布置，所述两个相对堆叠的β-折叠之间不包括水分子，并且具有叉指状的大体上疏水的侧链，从而形成干燥的空间拉链。这种细长的交叉β构象构成了基本的淀粉样蛋白原纤维亚基，即原丝。交叉β架构可以由一个折叠分子或两个单独分子提供，并且β-折叠可以以平行、反向平行、面对面或面对背朝向堆叠。

2、原丝一旦形成就可以通过多种不同的方式缔合，以产生与各种病症相关的不同超结构多晶型物，包含具有不同数量的水平堆叠的原丝的扁平原纤维结构。这些扁平原纤维结构可以演变为淀粉样蛋白晶体或单个或多个交织的原丝的不同扭曲带结构，所述淀粉样蛋白晶体或不同扭曲带结构可以进一步演变为纳米管。

3、许多病症已经被确定为淀粉样蛋白相关疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种Aβ42肽的非聚集肽类似物，所述Aβ42肽具有对应于SEQ ID NO:1的位置1-28的N末端结构域和对应于SEQ ID NO:1的位置29-42的β-折叠聚集结构域，所述非聚集肽类似物包括所述β-折叠聚集结构域中的β-折叠不稳定修饰；并且

2.根据前述权利要求所述的非聚集肽类似物，其中保留的天然肽功能包括增强或诱导α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)介导的Ca2+流入的能力。

3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述保留的天然肽功能是在≤3000pM的浓度下、优选地在≤300pM下、更优选地在≤30pM下、最优选地在≤3pM下...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种aβ42肽的非聚集肽类似物，所述aβ42肽具有对应于seq id no:1的位置1-28的n末端结构域和对应于seq id no:1的位置29-42的β-折叠聚集结构域，所述非聚集肽类似物包括所述β-折叠聚集结构域中的β-折叠不稳定修饰；并且

2.根据前述权利要求所述的非聚集肽类似物，其中保留的天然肽功能包括增强或诱导α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nachr)介导的ca2+流入的能力。

3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述保留的天然肽功能是在≤3000pm的浓度下、优选地在≤300pm下、更优选地在≤30pm下、最优选地在≤3pm下增强或诱导皮质神经元中α7nachr介导的ca2+流入的能力。

4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述肽类似物能够以天然可溶性aβ42肽水平的至少90％执行aβ42的所述保留的天然功能。

5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰使得所述类似物在硫黄素-t测定中聚集的稳态水平是野生型aβ42(具有seqid no:1的氨基酸序列)聚集的稳态水平的至多1/2(优选地至多1/3、最优选地至多1/4)。

6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述类似物的所述n末端结构域包括与seq id no:1的残基1-28相差不超过3个(优选地2个、更优选地1个、最优选地0个)缺失、插入和/或取代、优选地保守取代的氨基酸序列。

7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其包括相对于seq idno:1在所述n末端结构域中的至多三个(优选地两个、更优选地一个)保守氨基酸取代。

8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述类似物的所述β-折叠聚集结构域包括与seq id no:1的残基29-42相差不超过5个(优选地3个、更优选地1个、最优选地0个)缺失、插入和/或取代、优选地保守取代的氨基酸序列。

9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，除所述β-折叠不稳定修饰外，所述非聚集肽类似物包括相对于seq id no:1在所述β-折叠聚集结构域中的至多三个(优选地两个、更优选地一个)保守氨基酸取代。

10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括用氨基酸类似物取代所述肽的天然存在的氨基酸残基。

11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括用氨基酸类似物取代相对于seq id no:1在三个单独位置处的至多三个天然存在的氨基酸残基。

12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物是以下各项之一：3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、硒代半胱氨酸、焦谷氨酸、羧基谷氨酸、辛烯基丙氨酸、吡咯赖氨酸、棕榈酰天冬氨酸盐、d-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、高氨基酸、β-高氨基酸、α-甲基氨基酸、n-烷基化氨基酸衍生物、丙酮酸衍生物、具支链氨基酸衍生物、硝基氨基酸衍生物、卤化氨基酸衍生物、环取代的氨基酸衍生物、芳香族氨基酸衍生物、线性核心氨基酸、类肽衍生物、羟基化氨基酸衍生物、环状氨基酸、双环氨基酸、3-氨基-3-芳基-丙酸、3-氨基-4-芳基-丁酸、具有芳香族间隔子的氨基酸、脂环族氨基酸、α-苯基甘氨酸衍生物。

13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物是以下各项之一：n-烷基化氨基酸衍生物(n-甲基、n-乙基、n-丙基)、β-氨基酸、γ-氨基酸、线性核心氨基酸或环状氨基酸。

14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物包括n-烷基化氨基酸类似物、优选地在烷基部分中具有1-3个碳。

15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物包括所述肽的所述天然存在的氨基酸残基的n-甲基或n-乙基类似物。

16.根据权利要求1所述的非聚集肽类似物，其中所述非聚集肽类似物包括具有seq idno:2-193中的任一者所示的氨基酸序列的肽。

17.根据权利要求1所述的非聚集肽类似物，其中所述非聚集肽类似物包括具有seq idno:194-207或seq id no:712-742中的任一者所示的氨基酸序列的肽，其中x是用...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·E·艾哈迈德，A·斯图尔基奥，A·埃斯佩，T·马尔姆，S·埃拉·安达卢西，J·努丁，
申请(专利权)人：恢复治疗瑞典公司，
类型：发明
国别省市：