【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
一些方面涉及用于预防蛋白质病中的蛋白质聚集的组合物。一些方面涉及用于提供蛋白质的天然功能同时限制和/或预防所述蛋白质在体内聚集的组合物。一些方面涉及可用于治疗和/或预防蛋白质病的组合物和/或方法。
技术介绍
1、淀粉样蛋白是在某些蛋白质从天然折叠构象转变为交叉β构象时形成的原纤维蛋白聚集物。在这种构象中，蛋白质分子以两个相对堆叠的β-折叠的形式布置，所述两个相对堆叠的β-折叠之间不包括水分子，并且具有叉指状的大体上疏水的侧链，从而形成干燥的空间拉链。这种细长的交叉β构象构成了基本的淀粉样蛋白原纤维亚基，即原丝。交叉β架构可以由一个折叠分子或两个单独分子提供，并且β-折叠可以以平行、反向平行、面对面或面对背朝向堆叠。
2、原丝一旦形成就可以通过多种不同的方式缔合，以产生与各种病症相关的不同超结构多晶型物，包含具有不同数量的水平堆叠的原丝的扁平原纤维结构。这些扁平原纤维结构可以演变为淀粉样蛋白晶体或单个或多个交织的原丝的不同扭曲带结构，所述淀粉样蛋白晶体或不同扭曲带结构可以进一步演变为纳米管。
3、许多病症已经被确定为淀粉样蛋白相关疾病或淀粉样蛋白病，其可以更通常地被称为蛋白质病，包含阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease，ad)、帕金森氏病(parkinson's disease)、路易体病(lewy body disease)、皮克氏病(pick's disease)、由朊病毒引起的传染性海绵状脑病(tse)，如克罗伊茨费尔德-雅各布病(creutzfeldt-jakob disease)
4、已知蛋白质病中涉及的示范性蛋白质包含淀粉样蛋白β(阿尔茨海默氏病)、α-突触核蛋白(帕金森氏病)、胰岛淀粉样蛋白多肽(iapp，ii型糖尿病)、tau(与额颞叶痴呆伴帕金森病和皮克氏病有关的微管相关蛋白)、p53(肿瘤抑制因子转录因子，与许多癌症有关)、亨廷顿氏病中的亨廷顿蛋白、克罗伊茨费尔德-雅各布病中的prion蛋白等。下表1列出了示范性蛋白质病和已知与此些蛋白质病有关或其中涉及的蛋白质。
5、表1.已知的蛋白质病和与蛋白质病有关的对应蛋白质。
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10、淀粉样β肽是一种由淀粉样前体蛋白(app)经蛋白水解衍生的39-43个氨基酸的肽。淀粉样前体蛋白(app)被β-分泌酶切割，以产生99个残基的跨膜片段c99，所述跨膜片段c99然后经历由γ-分泌酶进一步切割，以产生淀粉样β肽。淀粉样β蛋白的主要循环形式是aβ-40，即使在淀粉样β斑块中也发现了aβ-42和aβ-43。淀粉样β蛋白的功能尚不清楚，但其似乎在正常的突触可塑性和记忆中发挥作用。越来越多的文献表明，aβ肽通过α-7烟碱乙酰胆碱受体信号传导在记忆和突触可塑性中发挥作用。
11、将阿尔茨海默氏病考虑为示例蛋白质病，存在许多不同类型和原因的阿尔茨海默氏病。阿尔茨海默氏病可以包含由任何原因引起的阿尔茨海默氏病或任何其它类型的阿尔茨海默氏病，包含家族性阿尔茨海默氏病(也称为常染色体显性阿尔茨海默氏病)、散发性阿尔茨海默氏病或早发性散发性阿尔茨海默氏病。轻度认知障碍除了本身是一种病状外，还可以被视为阿尔茨海默氏病的早期。因此，轻度认知障碍的出现可能预示着需要启动疗法，以避免进展为阿尔茨海默氏病典型的更严重的认知障碍。换句话说，患有轻度认知障碍的受试者患阿尔茨海默氏病的风险增加。
12、家族性阿尔茨海默氏病病例的子集是由早老素1(psen1)、早老素2(psen2)或淀粉样β蛋白前体(app)基因中的特定遗传缺陷引起的。psen1用作γ分泌酶的催化亚基，而psen2中的突变可能会增加γ分泌酶的活性。许多研究已经确定，各种类型的家族性阿尔茨海默氏病(包含由psen1、psen2或app中的突变引起的阿尔茨海默氏病)中的可溶性aβ42的水平在疾病发作前许多年就开始下降。因此，aβ42的可溶性水平降低与阿尔茨海默氏病相关，并且早在疾病发展前就出现。
13、家族性阿尔茨海默氏病的子集是由aβ-42肽中的突变引起的，特别是在肽的残基19-24处。另外，据信aβ42肽的残基10-15处的yevhhq结构域对肽的天然功能而言也很重要。
14、除了阿尔茨海默氏病之外，在其它病症中也鉴定到可溶性aβ42肽的减少，包含肌萎缩侧索硬化症(als)、额颞叶痴呆、帕金森氏病、帕金森氏病痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、多系统萎缩和神经退行性痴呆。参见例如米勒豪尔(mllenhauer)等人,神经化学杂志(j.neurochem.)(2016)139(增刊1),290-317，所述文献通过引用以其整体并入本文。
15、α-突触核蛋白是一种在脑中含量丰富并且主要发现于突触前末端中的神经元尖端处的蛋白质。α-突触核蛋白的功能尚不清楚，但据信其在突触小泡再循环中发挥作用，并且其也可能有助于调节多巴胺的释放。患有帕金森氏病或路易体痴呆的患者通常会在其脑中形成路易体，其是α-突触核蛋白的聚集体。
16、朊病毒蛋白是与克罗伊茨费尔德-雅各布病有关的细胞糖蛋白。据信呈其天然构象的可溶性朊病毒蛋白涉及髓鞘维持和细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种Aβ42肽的非聚集肽类似物，所述Aβ42肽具有对应于SEQ ID NO:1的位置1-28的N末端结构域和对应于SEQ ID NO:1的位置29-42的β-折叠聚集结构域，所述非聚集肽类似物包括所述β-折叠聚集结构域中的β-折叠不稳定修饰；并且
2.根据前述权利要求所述的非聚集肽类似物，其中保留的天然肽功能包括增强或诱导α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)介导的Ca2+流入的能力。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述保留的天然肽功能是在≤3000pM的浓度下、优选地在≤300pM下、更优选地在≤30pM下、最优选地在≤3pM下增强或诱导皮质神经元中α7nAChR介导的Ca2+流入的能力。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述肽类似物能够以天然可溶性Aβ42肽水平的至少90％执行Aβ42的所述保留的天然功能。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰使得所述类似物在硫黄素-T测定中聚集的稳态水平是野生型Aβ42(具有SEQID
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述类似物的所述N末端结构域包括与SEQ ID NO:1的残基1-28相差不超过3个(优选地2个、更优选地1个、最优选地0个)缺失、插入和/或取代、优选地保守取代的氨基酸序列。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其包括相对于SEQ IDNO:1在所述N末端结构域中的至多三个(优选地两个、更优选地一个)保守氨基酸取代。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述类似物的所述β-折叠聚集结构域包括与SEQ ID NO:1的残基29-42相差不超过5个(优选地3个、更优选地1个、最优选地0个)缺失、插入和/或取代、优选地保守取代的氨基酸序列。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，除所述β-折叠不稳定修饰外，所述非聚集肽类似物包括相对于SEQ ID NO:1在所述β-折叠聚集结构域中的至多三个(优选地两个、更优选地一个)保守氨基酸取代。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括用氨基酸类似物取代所述肽的天然存在的氨基酸残基。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括用氨基酸类似物取代相对于SEQ ID NO:1在三个单独位置处的至多三个天然存在的氨基酸残基。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物是以下各项之一：3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、硒代半胱氨酸、焦谷氨酸、羧基谷氨酸、辛烯基丙氨酸、吡咯赖氨酸、棕榈酰天冬氨酸盐、D-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、高氨基酸、β-高氨基酸、α-甲基氨基酸、N-烷基化氨基酸衍生物、丙酮酸衍生物、具支链氨基酸衍生物、硝基氨基酸衍生物、卤化氨基酸衍生物、环取代的氨基酸衍生物、芳香族氨基酸衍生物、线性核心氨基酸、类肽衍生物、羟基化氨基酸衍生物、环状氨基酸、双环氨基酸、3-氨基-3-芳基-丙酸、3-氨基-4-芳基-丁酸、具有芳香族间隔子的氨基酸、脂环族氨基酸、α-苯基甘氨酸衍生物。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物是以下各项之一：N-烷基化氨基酸衍生物(N-甲基、N-乙基、N-丙基)、β-氨基酸、γ-氨基酸、线性核心氨基酸或环状氨基酸。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物包括N-烷基化氨基酸类似物、优选地在烷基部分中具有1-3个碳。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物包括所述肽的所述天然存在的氨基酸残基的N-甲基或N-乙基类似物。
16.根据权利要求1所述的非聚集肽类似物，其中所述非聚集肽类似物包括具有SEQ IDNO:2-193中的任一者所示的氨基酸序列的肽。
17.根据权利要求1所述的非聚集肽类似物，其中所述非聚集肽类似物包括具有SEQ IDNO:194-207或SEQ ID NO:712-742中的任一者所示的氨基酸序列的肽，其中X是用非天然存在的氨基酸进行的取代。
18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括M35的取代、优选地用氨基酸类似物...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种aβ42肽的非聚集肽类似物，所述aβ42肽具有对应于seq id no:1的位置1-28的n末端结构域和对应于seq id no:1的位置29-42的β-折叠聚集结构域，所述非聚集肽类似物包括所述β-折叠聚集结构域中的β-折叠不稳定修饰；并且
2.根据前述权利要求所述的非聚集肽类似物，其中保留的天然肽功能包括增强或诱导α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nachr)介导的ca2+流入的能力。
3.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述保留的天然肽功能是在≤3000pm的浓度下、优选地在≤300pm下、更优选地在≤30pm下、最优选地在≤3pm下增强或诱导皮质神经元中α7nachr介导的ca2+流入的能力。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述肽类似物能够以天然可溶性aβ42肽水平的至少90％执行aβ42的所述保留的天然功能。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰使得所述类似物在硫黄素-t测定中聚集的稳态水平是野生型aβ42(具有seqid no:1的氨基酸序列)聚集的稳态水平的至多1/2(优选地至多1/3、最优选地至多1/4)。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述类似物的所述n末端结构域包括与seq id no:1的残基1-28相差不超过3个(优选地2个、更优选地1个、最优选地0个)缺失、插入和/或取代、优选地保守取代的氨基酸序列。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其包括相对于seq idno:1在所述n末端结构域中的至多三个(优选地两个、更优选地一个)保守氨基酸取代。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述类似物的所述β-折叠聚集结构域包括与seq id no:1的残基29-42相差不超过5个(优选地3个、更优选地1个、最优选地0个)缺失、插入和/或取代、优选地保守取代的氨基酸序列。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，除所述β-折叠不稳定修饰外，所述非聚集肽类似物包括相对于seq id no:1在所述β-折叠聚集结构域中的至多三个(优选地两个、更优选地一个)保守氨基酸取代。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括用氨基酸类似物取代所述肽的天然存在的氨基酸残基。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述β-折叠不稳定修饰包括用氨基酸类似物取代相对于seq id no:1在三个单独位置处的至多三个天然存在的氨基酸残基。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物是以下各项之一：3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、硒代半胱氨酸、焦谷氨酸、羧基谷氨酸、辛烯基丙氨酸、吡咯赖氨酸、棕榈酰天冬氨酸盐、d-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、高氨基酸、β-高氨基酸、α-甲基氨基酸、n-烷基化氨基酸衍生物、丙酮酸衍生物、具支链氨基酸衍生物、硝基氨基酸衍生物、卤化氨基酸衍生物、环取代的氨基酸衍生物、芳香族氨基酸衍生物、线性核心氨基酸、类肽衍生物、羟基化氨基酸衍生物、环状氨基酸、双环氨基酸、3-氨基-3-芳基-丙酸、3-氨基-4-芳基-丁酸、具有芳香族间隔子的氨基酸、脂环族氨基酸、α-苯基甘氨酸衍生物。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物是以下各项之一：n-烷基化氨基酸衍生物(n-甲基、n-乙基、n-丙基)、β-氨基酸、γ-氨基酸、线性核心氨基酸或环状氨基酸。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物包括n-烷基化氨基酸类似物、优选地在烷基部分中具有1-3个碳。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的非聚集肽类似物，其中所述氨基酸类似物包括所述肽的所述天然存在的氨基酸残基的n-甲基或n-乙基类似物。
16.根据权利要求1所述的非聚集肽类似物，其中所述非聚集肽类似物包括具有seq idno:2-193中的任一者所示的氨基酸序列的肽。
17.根据权利要求1所述的非聚集肽类似物，其中所述非聚集肽类似物包括具有seq idno:194-207或seq id no:712-742中的任一者所示的氨基酸序列的肽，其中x是用...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·E·艾哈迈德，A·斯图尔基奥，A·埃斯佩，T·马尔姆，S·埃拉·安达卢西，J·努丁，
申请(专利权)人：恢复治疗瑞典公司，
类型：发明
国别省市：
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